多因子疾患全身性強皮症治療薬のリード創製と最適化

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H03999
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40126008)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 全身性強皮症

研究実績の概要

全身性強皮症は皮膚や組織にコラーゲンが蓄積して硬化、線維化する自己免疫疾患である。明確な原因が不明で、対症療法のみで根治薬がなく、難病に指定されている。しばしば間質性肺炎、腎クリーゼなどの内臓線維化による重篤な疾患を併発し、死に至る場合もある。全身性強皮症はTGF-β/Smad系、PI3K/Akt系、自己免疫系などの諸因子が複合的に関与する疾患で、１つの蛋白質を標的として特異的に抑えても他の経路をバイパスとして病態が進行するため、単一標的アプローチでは治癒が困難である。全身性強皮症を治癒させるにはマルチ標的アプローチが必要と考えられる。本研究では単一の蛋白質を指標としたスクリーニングではなく、細胞の形態変化を光学的に検出するスクリーニング法を採用し、研究代表者の合成した各種化合物のなかから良好な活性をもつ化合物HPH-15を見出した。本研究では化合物HPH-15が作用する標的タンパク質を同定し、HPH-15の活性と体内動態を改良すべく構造最適化を行うことを目的とした。
化合物HPH-15の10種類の誘導体を合成し、TGF-β刺激成人由来皮膚細胞に加え、コラーゲン産生抑制効果を調べた。そのうち4個の化合物はHPH-15と同等の活性を示した。
HPH-15の標的タンパク質同定のためにHPH-15にビオチンを導入したBiotin-HPH-15の合成を行った。Biotin-HPH-15は成人由来皮膚細胞にTGF-βを作用させない場合においてのみ、コラーゲン産生を抑制した。Biotin-HPH-15をアビジン担持磁気ビーズに固定化し、プルダウン法により線維芽細胞からHPH-15標的タンパク質のバンドを得た。そのバンドが何のタンパク質のバンドであるか検討中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

化合物HPH-15の誘導体を10種類合成することができ、そのうち４種類は活性の良好であった。また、Biotin-HPH-15により標的タンパク質のバンドを得ることができた。よって、おおむね順調に進展しているということができる。

今後の研究の推進方策

Biotin-HPH-15を用いHPH-15の標的タンパク質のバンドを得るところまで達成できたので、そのバンドが何のタンパク質のバンドであるか検討する。
HPH-15の体内動態について、マウスを用いて検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotective effects of a novel carnosine-hydrazide derivative on hippocampal CA1 damage after transient ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Kei Noguchi, Taha Ali, Junko Miyoshi, Kimihiko Orito, Tanima Biswas, Naomi Taira, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Motohiro Morioka, Tetsuya Negoto
  • 雑誌名: European J. Med. Chem. 巻: 163 ページ: 207-214
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Introduction of H2C2-type zinc-binding residues to HIV-2 Vpr increases its expression level (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Halil Ciftci, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 雑誌名: FEBS OpenBio 巻: 8 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-thiadiazole derivatives as potential antitumor agents against chronic myelogenous leukemia. Striking effect of nitrothiazole moiety (2018)
  • 著者名/発表者名: Mehlika Dilek Altintop, Halil Ibrahim Ciftci, Mohamed O. Radwan, Belgin Sever, Zafer Asim Kaplancikli, Taha F.S. Ali, Ryoko Koga, Mikako Fujita, Masami Otsuka, Ahmet Ozdemir
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 ページ: 59
  • DOI: 10.3390/molecules23010059
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The First Pentacyclic Tripenoid Gypsogenin Derivative Having Anti-ABL1 Kinase and Anti-Chronic Myelogenous Leukemia Activities. (2018)
  • 著者名/発表者名: Halil Ibrahim Ciftci, Safiye Emirdag Ozturk, Taha F. S. Ali, Mohamed O. Radwan, Hiroshi Tateishi, Ryoko Koga, Mustafa Can, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 41 ページ: 570-574
  • DOI: https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00902
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of TGF-b/Smad signaling by the small compound, HPH-15, ameliorates experimental skin fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Vu Huy Luong, Takenao Chino, Noritaka Oyama, Takashi Matsushita, Yoko Sasaki, Dai Ogura, Shin-ichiro Niwa, Tanima Biswas, Akiyuki Hamasaki, Mikako Fujita, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Hironobu Ihn, Minoru Hasegawa
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 ページ: 46
  • DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-018-1534-y
  • 査読あり
• [学会発表] 抗HIV活性を持つヘテロ環化合物BMMPの作用機序解明と構造の変換 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、立石大、岡本良成、三隅将吾、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 細胞膜透過性を向上したIP6誘導体の合成と活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増永拓弥、立石大、村尾直樹、古賀涼子、藤田美歌子、大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 抗BCR-ABL活性を持つ植物由来五環性トリテルペノイド (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田美歌子、大塚雅巳
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] HIV根絶を目指した人工イノシトールリン脂質誘導体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立石大、安楽健作、古賀涼子、チッフチ ハリル イブラヒム、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会
• [学会発表] Strategic Design of Drug Core Structure -From Natural Molecules to Non-Natural Molecules- (2018)
  • 著者名/発表者名: Masami Otsuka
  • 学会等名: Karadeniz Technical University-Ege University-Kumamoto University Collaborative Research on Development of Anti-cancer Gypsogenin Derivatives
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a novel method for HIV eradication: “lock-in and apoptosis” (2018)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, Hiroshi; Ciftci, Halil Ibrahim; Koga, Ryoko; Monde, Kazuaki; Anraku, Kensaku; Koiwai, Kotaro; Yumoto, Fumiaki; Senda, Toshiya; Otsuka, Masami; Fujita, Mikako
  • 学会等名: Frontiers in Retrovirology Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Design and Synthesis of Unexpected Classes of SIRT2 Inhibitors as Antitumor Agents (2018)
  • 著者名/発表者名: Mohamed O. Radwan，Taha F. S. Ali，Halil I. Cifitci，古賀涼子，岡本良成， 藤田美歌子，大塚雅巳
  • 学会等名: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] HIV-2 Vpxは亜鉛結合部位とポリプロリンモチーフにより発現量を上げる (2018)
  • 著者名/発表者名: 島垣和功、古賀涼子、藤野悠那、Halil Ibrahim Ciftci、山本充奈美、大塚雅巳、山口佳宏、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] 創薬を目指したHIV-2 Gag MAドメインとカルジオリピンとの結合解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安楽健作、立石大、古賀涼子、福田亮太、坂本亜里紗、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] 抗HIV活性を持つ新規フラーレン誘導体の作用機序解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、安野拓実、高橋恭子、大塚雅巳、大江知之、増野匡彦、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [備考] サイエンスファーム生体機能化学共同研究講座
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/index.html
• [産業財産権] 線維症治療薬 (2019)
  • 発明者名: 倉原琳、尹浩信、大塚雅巳
  • 権利者名: サイエンスファーム株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-15226
• [産業財産権] フィチン酸エステル誘導体 (2018)
  • 発明者名: 藤田美歌子、大塚雅巳、大杉剛生、立石大、村尾直樹、増永拓弥
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-161944