研究課題
先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型（NPC）は、細胞内脂質輸送・転送障害を呈する希少難病である。これまでに申請者らは世界に先駆けてNPC患者に2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin（HPBCD）脳室内投与療法を施行し、静脈内投与療法を上回る効果を示すことを示唆した。本研究では、これまでの研究成果を基盤に、NPC治療上の臨床課題を基礎に立ち返り解決するため、1) 病態モデル動物・細胞を用いたHPBCD脳室内投与の有効性・安全性評価、2) HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3) HPBCDの動態解析に基づく至適投与プロトコルを確立し、現在継続中のNPC治療に科学的根拠を提供するとともに、4) 患者ADL・QOLを高める新規創薬候補の探索を行い、基礎-臨床の橋渡し研究を加速し、NPC治療の最適化を図る。本年度の検討で、病態モデルマウスにおけるHPBCDの至適な投与タイミングを明らかにすることができ、各種病態マーカーの変動を精査することができた。加えて、HPBCD脳室内投与を行ったモデルマウスの薬物動態学的特性を明らかにした。HPBCD脳室内・髄腔内投与療法施行中の患者における各種病態マーカー変動を調べた。また、病態モデル細胞を用いた検討で、コレステロール転送障害やライソゾーム容積異常に加えて、オートファジー障害や酸化ストレスの変動を指標にした高感度な評価系を構築した。これを利用し、シクロデキストリン誘導体を含む化合物の薬効評価を行い、あらたな治療薬候補物質を見出した。
1: 当初の計画以上に進展している
本年度実施計画の病態モデルマウスにおけるHPBCD脳室内投与条件の評価に関して進展があり、当初の予定より早く最適な投与条件を見出すことが出来たため、HPBCD単回脳室内投与を行った病態モデルマウスにて血液、脳および肝臓中のHPBCD濃度測定をおこない薬物動態解析を行った。以上のように当初の予定を前倒しして検討を行っていることから、当初の計画以上に進展していると考える。
本年度までに得られた知見を踏まえ、次年度以降はHPBCD療法の最適化を実現できるように検討を進める。具体的には、本年度得られた条件でHPBCDを投与した際のモデルマウスの延命効果を精査する。また、構築した評価系で新たに昨年度に見出した治療薬候補物質の有効性・安全性評価を行う。
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Carbohydrate research
巻: 455 ページ: 54-61
10.1016/j.carres.2017.11.003.
