亜鉛トランスポーターと亜鉛シグナルを標的とする対がん創薬研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04011
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 深田 俊幸 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (70373363)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 亜鉛 / がん / トランスポーター / シグナル伝達 / 亜鉛シグナル

研究実績の概要

令和元年度助成による研究結果を以下に記す。
1.がん細胞に発現する亜鉛トランスポーターの意義　ZIP10のがん細胞における意義について、ヒト肺がん細胞株A549を用いてZIP10遺伝子をノックダウンすることによって解析した。その結果、ZIP10遺伝子をノックダウンすることでアポトーシスが誘導されることを見出し、A549細胞の生存に必要であることが判明した。現在、皮膚がんをはじめとする様々な悪性腫瘍におけるZIP10の意義について研究しており、後述するZip10-EGFP-KIマウスも適用して研究を進める計画である。
2.病態形成における亜鉛トランスポーターの役割　アトピー性皮膚炎患者の表皮では、ZIP10の発現が顕著に減少していることを見出し、ZIP10が創薬標的分子となる可能性を示した。
3.亜鉛トランスポーターをモニターできる遺伝子改変マウスの作製　Zip10遺伝子プロモーターの下流にEGFP-IRES-ERT2Creを挿入したノックインマウス(Zip10-EGFP-KIマウス)を作製し、pro-B細胞と毛包外根鞘におけるGFP陽性細胞の存在を確認した。さらに、本マウスを用いて、造血幹細胞と毛包幹細胞の各細胞集団におけるGFP陽性細胞の存在も確認した。様々な悪性腫瘍でZIP10の発現亢進が認められることから、今後実施するがんの病態形成におけるZIP10発現細胞の役割解明に本マウスを適用する。なお、がん悪液質に関わるZIP14や、間葉系組織の形成に関わるZIP13に関しても、それらの発現細胞をモニターできるGFP-KIマウスを作製しており、がんにおける当該分子発現細胞の役割解明に適用する計画である。
4.ZIP10を制御する創薬研究　ZIP10の発現や機能を制御する化合物をスクリーニングするために、ZIP10を安定的に発現させた細胞株の作成を行った。本細胞株の有効性を確認次第、化合物スクリーニングに適用するための細胞株として確立する。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Ajou University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Ajou University
• [雑誌論文] Rat mandibular condyle and fossa grew separately then unified as a single joint at 20 days old, which was the weaning age (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Keitaro、Satoh Kaori、Imaizumi-Ohashi Yoshie、Yokoi-Hayakawa Mika、Fukada Toshiyuki、Seo Yoshiteru
  • 雑誌名: Journal of Oral Science 巻: 62 ページ: 197～201
  • DOI: 10.2334/josnusd.19-0202
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLAG1 enhances the stemness profiles of acinar cells in normal human salivary glands in a cell type-specific manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Yuriko、Ibi Miho、Sato Hirotaka、Tanaka Junichi、Yasuhara Rika、Aota Keiko、Azuma Masayuki、Fukada Toshiyuki、Mishima Kenji、Iri? Tarou
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 62 ページ: 99～106
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of zinc transporter ZIP10 in atopic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kimiko、Lee Mi‐Gi、Bin Bum‐Ho、Hara Takafumi、Takagishi Teruhisa、Chae Sehyun、Sano Shigetoshi、Fukada Toshiyuki
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: e51-e53
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15190
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sox9 regulates the luminal stem/progenitor cell properties of salivary glands (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Junichi、Mabuchi Yo、Hata Kenji、Yasuhara Rika、Takamatsu Koki、Kujiraoka Satoko、Yukimori Akane、Takakura Ikuko、Sumimoto Hidetoshi、Fukada Toshiyuki、Azuma Masayuki、Akiyama Haruhiko、Nishimura Riko、Shimane Toshikazu、Mishima Kenji
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 382 ページ: 111449～111449
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.05.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maintenance of intestinal epithelial homeostasis by zinc transporters (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi W., T. Hara, T. Takagishi., K. Hase, T. Fukada
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 64 ページ: 2404~2415
  • DOI: 10.1007/s10620-019-05561-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Zinc and Zinc Transporters in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Wakana、Fukada Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2019 ページ: 1～11
  • DOI: 10.1155/2019/8396878
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Revisiting the old and learning the new of zinc in immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukada Toshiyuki、Hojyo Shintaro、Hara Takafumi、Takagishi Teruhisa
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 20 ページ: 248～250
  • DOI: 10.1038/s41590-019-0319-z
  • 査読あり
• [学会発表] 「ヒト疾患とマウスモデルから究明する亜鉛恒常性システムの重要性と治療方法の開発」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会 シンポジウム（紙上開催）
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛に関する温故知新『なぜ亜鉛は必要なのか？』 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 日本亜鉛栄養治療研究会 第１回東北・北海道支部学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 「亜鉛に関する温故知新」-皮膚・骨格筋・がん悪液質について (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 高知臨床亜鉛治療講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋の恒常性制御における亜鉛トランスポーターZIP13とZ1P14の相反する役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会ワークショップ 「異分野との点描によって映し出す亜鉛生命科学の新しい展開」
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患とモデルマウスから究明する亜鉛恒常性システムの重要性：-創薬および再生医療研究を目指して- (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Reciprocal roles of zinc transporters ZIP13 and ZIP14 in skeletal muscle homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada
  • 学会等名: The 6th Meeting of International Society for Zinc Biology (ISZB-2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Zinc Signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Fukada*, Taiho Kambe* (*編集者)
  • 総ページ数: 413
  • 出版者: Springer Nature, Singapore
  • ISBN: 978-981-15-0557-7
• [備考] 徳島文理大学薬学部 病態分子薬理学研究室ホームページ
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab22/
• [備考] 徳島文理大学薬学部プレスリリース：「アトピー性皮膚炎に関わる新たな分子を発見」
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/2019/12/0706c99c8c4a55881e3da11091635e7d.pdf