研究課題
G蛋白質制御内向き整流性カリウム(KG)チャネルは迷走神経刺激依存性の徐脈に機能する。KGチャネルはG蛋白質共役型受容体-G蛋白質-効果器(R-G-E)シグナルで調節される教科書的な効果器である。これまで我々はR-G-Eシグナルの数理モデルを構築し、分子機能という層と心機能という上位の層を共役させた心臓徐脈機構を解析してきた。近年、慢性心房細動においては恒常的に、洞不全症候群では過剰に活性化されたKGチャネルが報告されるようになった。しかしながら、これら上室性不整脈の異常KGチャネル活性を既存のモデルで合理的に再現することは困難であった。そのため、我々は未知の生理的なチャネル調節機構を想定することが必要であると考えた。これまで我々が積み上げて来た実験科学的知見と、既報のアイデアを掘り返し、数理モデルの精密化を目指した。KGチャネルは膜貫通領域と細胞質領域から構成され、4つのサブユニットの集合中心軸にイオン透過経路が位置する。大きな構造変化を伴うチャネル開閉の構造平衡は、活性化因子リン脂質PIP2やG蛋白質βγサブユニットによって調節され、機能状態が規定される。我々はKGチャネルの閉状態に対応する細胞質領域の高分解能のX線結晶構造中に、非蛋白質性低分子がサブユニット境界面に存在することを見出した。モデル化合物を投与するとチャネル活性の低下が観察された。これらは、同領域が化合物の結合部位であること、同領域への化合物の結合はチャネル活性を阻害できることを意味し、同領域はアロステリックモデュレーターの結合部位であることを示唆した。そこで、情報科学的に同領域に結合する低分子化合物の探索を行った。特定された2つの化合物の内、1つに阻害活性があった。本化合物は細胞内代謝低分子であるため、同領域における低分子との相互作用が未知の生理的なチャネル調節機構の一側面であることが期待された。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2019
すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件)
J Physiol Sci.
巻: 69 ページ: 433-451
10.1007/s12576-019-00667-8
J Gen Physiol
巻: 151 ページ: 214-230
10.1085/jgp.201812192
