ユビキチン修飾による腸管恒常性維持機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04024
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患

研究実績の概要

炎症性腸疾患(IBD)は、本邦での患者数が増加を続け、治療抵抗例の克服が大きな課題である。発症機序は不明であるが、遺伝的素因を背景に、食餌などの環境因子が加わり、腸管免疫の恒常性が破綻することによりIBDが発症すると考えられている。本研究では食餌や腸内細菌などの腸内環境の変化による宿主反応と腸管恒常性維持機構の解明、及びIBDの治療法開発を目的とする。近年、我々が毎日摂取する食品に遊離Dアミノ酸が含まれ、腸内細菌もDアミノ酸を産生することが明らかとなり、腸管恒常性維持機構に果たすDアミノ酸の役割について、Dセリンに着目し検討した。C57BL6野生型マウスの脾臓よりCD4陽性ナイーブT細胞をソーティングし、Rag2遺伝子欠損マウスへ移入することで慢性大腸炎モデルを作成した。同モデルへ、T細胞移入1週間前から1.5%Dセリンを自由飲水により投与したところ、非投与群では大腸炎を発症したが、Dセリン投与群では腸炎症状を認めなかった。同モデルへの1.5%Lセリン投与では腸炎抑制作用を認めなかったため、D体特異的な作用と考えられた。投与投与濃度を0%・0.5%・1.0%・1.5%で検討したところ、Dセリン濃度依存性に腸炎症状及び病理所見の抑制を認めた。また、腸炎発症にともない増加する粘膜固有層リンパ球数は、Dセリン濃度依存性に抑制された。細胞移入1週間前から移入後4週間目まで、または移入後4週間目から1.5%Dセリンを投与した際にも、それぞれ腸炎症状は抑制された。以上より、DセリンはIBDの予防法・治療法の候補になりうると推察された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CEACAM1 specifically suppresses B cell receptor signaling-mediated activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Naoya、Yamada Daiki、Watabe Taro、Onizawa Michio、Wang Shuang、Nemoto Yasuhiro、Oshima Shigeru、Tsubata Takeshi、Adachi Takahiro、Kawano Yohei、Watanabe Mamoru、Blumberg Richard S.、Okamoto Ryuichi、Nagaishi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 535 ページ: 99～105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.126
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Schlafen 11 Is a Novel Target for Mucosal Regeneration in Ulcerative Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Nishimura Ryu、Shirasaki Tomoaki、Katsukura Nobuhiro、Hibiya Shuji、Kirimura Susumu、Negi Mariko、Okamoto Ryuichi、Matsumoto Yuka、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Journal of Crohn's and Colitis 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal (2021)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Ryo、Nemoto Yasuhiro、Yonemoto Yuki、Tanaka Shohei、Takei Yuria、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Tsuchiya Kiichiro、Nozaki Kengo、Mizutani Tomohiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 ページ: 1483～1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Notch and TNF-α signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuno Reiko、Ito Go、Kawamoto Ami、Hiraguri Yui、Sugihara Hady Yuki、Takeoka Sayaka、Nagata Sayaka、Takahashi Junichi、Tsuchiya Mao、Anzai Sho、Mizutani Tomohiro、Shimizu Hiromichi、Yui Shiro、Oshima Shigeru、Tsuchiya Kiichiro、Watanabe Mamoru、Okamoto Ryuichi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 25 ページ: 100906～100906
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulation of complement C1q reflects mucosal regeneration in a mouse model of colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Gunji Naohiko、Katakura Kyoko、Abe Kazumichi、Kawashima Kazumasa、Fujiwara Tatsuo、Onizawa Michio、Takahashi Atsushi、Ohira Hiromasa
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00266-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor‐Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsubo Kana、Maeyashiki Chiaki、Nibe Yoichi、Tamura Akiko、Aonuma Emi、Matsuda Hiroki、Kobayashi Masanori、Onizawa Michio、Nemoto Yasuhiro、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Torii Satoru、Itakura Eisuke、Watanabe Mamoru、Oshima Shigeru
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 ページ: 1586～1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal phenotype is maintained by Atoh1 in the cancer region of intraductal papillary mucinous neoplasm (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsukura Nobuhiro、Watanabe Sho、Shirasaki Tomoaki、Hibiya Shuji、Kano Yoshihito、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Kirimura Susumu、Akashi Takumi、Kitagawa Masanobu、Okamoto Ryuichi、Watanabe Mamoru、Tsuchiya Kiichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 932～944
  • DOI: 10.1111/cas.14755
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8αα+ T cells show amoeboid shape and frequent morphological change in?vitro, and localize to small intestinal intraepithelial region in?vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Yuria、Nemoto Yasuhiro、Morikawa Ryo、Tanaka Shohei、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 ページ: 328～335
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet-derived free fatty acids impair the intestinal immune system and increase sensitivity to intestinal epithelial damage (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shohei、Nemoto Yasuhiro、Takei Yuria、Morikawa Ryo、Oshima Shigeru、Nagaishi Takashi、Okamoto Ryuichi、Tsuchiya Kiichiro、Nakamura Tetsuya、Stutte Susanne、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 ページ: 971～977
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.158
  • 査読あり
• [雑誌論文] TP53 Mutation by CRISPR System Enhances the Malignant Potential of Colon Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sho、Tsuchiya Kiichiro、Nishimura Ryu、Shirasaki Tomoaki、Katsukura Nobuhiro、Hibiya Shuji、Okamoto Ryuichi、Nakamura Tetsuya、Watanabe Mamoru
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 17 ページ: 1459～1467
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1195
  • 査読あり
• [学会発表] BCR signaling in lymphoid tissues regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Yudai Kojima, Michio Onizawa, Taro Watabe, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2020
  • 国際学会
• [学会発表] BCR signaling in lymphoid tissues is regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Yudai Kojima, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: MICS 2020
  • 国際学会
• [学会発表] B cell receptor signaling in lymphoid tissues may be regulated by CEACAM1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: European Crohn’s and Colitis Organization 2020
  • 国際学会
• [学会発表] BCR signaling in the activated B cells may be regulated by the long isoform of Ceacam1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoya Tsugawa, Takashi Nagaishi, Daiki Yamada, Yudai Kojima, Taro Watabe, Shuang Wang, Michio Onizawa, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of APL expression in an animal model of chronic colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Yudai Kojima, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Masahiro Suzuki, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies.
  • 国際学会
• [学会発表] APL downregulation in an animal model of chronic colitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daiki Yamada, Takashi Nagaishi, Yudai Kojima, Taro Watabe, Naoya Tsugawa, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Masahiro Suzuki, Michio Onizawa, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Asian Organization of Crohn’s and Colitis
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性腸疾患の予防又は改善剤 (2020)
  • 発明者名: 鬼澤 道夫、渡辺 守、浅川 剛人、 大 平 弘正
  • 権利者名: 鬼澤 道夫、渡辺 守、浅川 剛人、 大 平 弘正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-171646