トランスレータブル視覚弁別試験の基盤研究と創薬への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04031
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: タッチパネル式視覚弁別試験 / DISC1 / DREADD / 動物モデル

研究実績の概要

本研究では、げっ歯類とヒトで共通するトランスレータブル認知機能試験であるタッチパネルを用いた視覚弁別試験を創薬基盤として確立するために、(1)タッチパネル式視覚弁別の神経基盤を担う主要神経回路を特定し、(2)DREADDシステムや光遺伝学を駆使して視覚弁別回路の制御機構を解明する。また、(3)種々の神経精神疾患病態モデルマウスの認知機能を評価し、既存薬の効果を調べる。さらに、(4)リン酸化プロテオミクスを利用して新規治療標的候補分子の同定とそのバリデーションを行う。
1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明：　タッチパネル式視覚弁別試験を用いて、NMDA受容体アンタゴニストMK-801誘発性認知障害に関わる脳領域をc-Fos染色により解析し、前頭葉皮質の異常活性化が認知障害に関連していることを明らかにした。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価：　統合失調症などの神経発達障害を伴う多くの精神疾患の生物学的メディエーターとして機能すると考えられているDISC1タンパク質を欠損させたDISC1-KOマウスの認知機能変化をタッチパネル式視覚弁別試験で解析し、その異常な衝動的・強迫的行動の増加が認知障害に関連していることを明らかにした。また、DISC1-KOマウスの認知障害には腹内側線条体DMS神経の異常興奮が関与している可能性を示した。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション：　報酬連合学習と線条体のmitogen-activated protein kinase (MAPK)との関連性を解析し、特にドパミンD1受容体D1Rを発現する中型有棘神経細胞MSN(D1-MSN)におけるMAPKの活性化が報酬連合学習に関連することを示した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明
MK-801誘発性認知機能障害モデルの解析から視覚弁別記憶に関連する脳領域の同定に成功しており、初年度の研究は、概ね当初計画通りに進んでいる。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価
DISC1-KOマウスの実験は当初計画通りに進んでおり、今年度中には成果を論文発表する予定である。また、DISC1-KOマウス以外の遺伝子改変精神疾患モデルマウスの解析についても共同研究が進んでいる。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション
D1-MSNとD2-MSNにおけるMAPKの活性化をそれぞれ解析できており、これまでのリン酸化プロテオミクスの結果を合わせて、研究は予定通り進んでいる。

今後の研究の推進方策

1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明
抑制性神経の機能低下による前頭葉皮質機能の脱抑制を想定しており、抑制性神経特異的な遺伝子操作により、この仮説を検証する。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価
DREADDシステムを用いたDMS神経機能の操作により、作業仮説を検証する。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション
D1-MSN特異的な遺伝子操作により、報酬連合学習におけるD1-MSNでのMAPKの役割を解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue A, Itoh N, Nagai T, Shan W, Hada K, Nakajima A, Murakami Y, Mouri A, Yamamoto Y, Nabeshima T, Saito K, Yamada K
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 ページ: 1034-1052
  • DOI: 10.1002/glia.23299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valosin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif-containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1)-interacting protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Itoh N, Nagai T, Watanabe T, Taki K, Nabeshima T, Kaibuchi K, Yamada K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 ページ: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jnc.14274.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene in the mouse is associated with elevated repetitive behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bolati Wulaer, Taku Nagai, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada.
  • 学会等名: 5th Congress Of Asian College of Neuropsychopharmacology, AsCNP2017
  • 国際学会
• [学会発表] Impaired visual discrimination learning in Disc1-knockout mice,reversed by clozapine treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bolati Wulaer, Taku Nagai, Akira Sobue, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada.
  • 学会等名: IBNS2017Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Cognitive deficit correlated with changes in neuronal activity in Disc1 mice in touchscreen-based visual discrimination task. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bolati Wulaer, Taku Nagai, Akira Sobue, Norimichi Itoh, Keisuke Kuroda, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada.
  • 学会等名: NEUROSCIENCE2017
  • 国際学会
• [学会発表] タッチパネル式視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルマウスの認知機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田清文
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学・附属病院薬剤部
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/