• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2018 年度 実績報告書

トランスレータブル視覚弁別試験の基盤研究と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17H04031
研究機関名古屋大学

研究代表者

山田 清文  名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードタッチパネル式視覚弁別試験 / 注意機能 / Reelin / 動物モデル / 統合失調症
研究実績の概要

本研究では、げっ歯類とヒトで共通するトランスレータブル認知機能試験であるタッチパネルを用いた視覚弁別試験を創薬基盤として確立するために、(1)タッチパネル式視覚弁別の神経基盤を担う主要神経回路を特定し、(2)DREADDシステムや光遺伝学を駆使して視覚弁別回路の制御機構を解明する。また、(3)種々の神経精神疾患病態モデルマウスの認知機能を評価し、既存薬の効果を調べる。さらに、(4)リン酸化プロテオミクスを利用して新規治療標的候補分子の同定とそのバリデーションを行う。
1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明: 注意機能を評価することができる新たなタッチパネル試験として 5-choice serial reaction time task (5-CSRT) 試験を確立し、第一世代抗ヒスタミン薬による障害を検出できることを明らかにした。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価: 日本人統合失調症患者から同定したリーリン遺伝子RELNのコピー数変異(CNV、ヘテロ欠損)を有する統合失調症の病態モデルマウス(RELN変異マウス)の脳機能障害として、タッチパネル式試験を用いて複雑な視覚弁別学習ならびに逆転学習の障害を同定した。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション: Reelinタンパク質の受容体の下流で機能する新たなシグナル分子を同定するために、RELN変異マウス(Oreleanリーラー)脳をサンプルとしてリン酸化プロテオミクス解析を実施し、新しい機能分子を同定した。さらに、同分子のリン酸化に関与する酵素、リン酸化サイトを決定し、特異的リン酸化抗体の作製にも成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明: マウスの注意機能を評価可能な新たなタッチパネル試験として5-CSRT試験を確立し、注意機能を障害することが知られている第一世代抗ヒスタミン薬を用いたバリデーション試験にも成功した。
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価: これまでの一般的な行動薬理試験では検出が困難であったRELN変異マウスの認知機能障害をタッチパネル式視覚弁別学習試験で検出できたことより、タッチパネル式試験が検出感度に優れた行動試験であることを証明した。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション:DREADDによる解析からドパミンD1受容体を発現する線条体のGABA作動性中型有棘細胞がパブロフ型条件付けに重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに、これまで報告のない新たなリーリンの細胞内シグナル分子を同定した。

今後の研究の推進方策

1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明: 注意機能の関与する脳領域をcFos染色で同定し、DREADDあるいは光遺伝学によりその神経回路を操作する
2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価: 統合失調症の病態モデルマウスの認知機能障害の解析を継続するとともに、抗精神病薬の効果を調べてタッチパネル式視覚弁別試験の予測妥当性についても評価する。
3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション:統合失調症の病態モデルマウスの解析を通して新規治療標的の探索を継続するとともに、既存の阻害剤を用いて前臨床におけるProof of Concept (POC)試験を実施する。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes.2018

    • 著者名/発表者名
      Sobue A, Itoh N, Nagai T, Shan W, Hada K, Nakajima A, Murakami Y, Mouri A, Yamamoto Y, Nabeshima T, Saito K, Yamada K
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 66 ページ: 1034-1052

    • DOI

      10.1002/glia.23299

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Juvenile social defeat stress exposure persistently impairs social behaviors and neurogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Mouri Akihiro、Ukai Mayu、Uchida Mizuki、Hasegawa Sho、Taniguchi Masayuki、Ito Takahiro、Hida Hirotake、Yoshimi Akira、Yamada Kiyofumi、Kunimoto Shohko、Ozaki Norio、Nabeshima Toshitaka、Noda Yukihiro
    • 雑誌名

      Neuropharmacology

      巻: 133 ページ: 23~37

    • DOI

      10.1016/j.neuropharm.2018.01.016

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
    • 雑誌名

      Genes, Brain and Behavior

      巻: - ページ: e12478

    • DOI

      10.1111/gbb.12478.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Saifullah MAB, Nagai T, Kuroda K, Wulaer B, Nabeshima T, Kaibuchi K, Yamada K.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 8 ページ: 14413

    • DOI

      10.1038/s41598-018-32840-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia.2018

    • 著者名/発表者名
      Sobue A, Kushima I, Nagai T, Shan W, Kohno T, Aleksic B, Aoyama Y, Mori D, Arioka Y, Kawano N, Yamamoto M, Hattori M, Nabeshima T, Yamada K, Ozaki N.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 8 ページ: 13046

    • DOI

      10.1038/s41598-018-31390-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Innate immune activation of astrocytes impairs neurodevelopment via upregulation of follistatin-like 1 and interferon-induced transmembrane protein 3.2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada S, Itoh N, Nagai N, Nakai T, Ibi D, Nakajima A, Nabeshima T, Yamada K.
    • 雑誌名

      J Neuroinflammation

      巻: 15 ページ: 295

    • DOI

      10.1186/s12974-018-1332-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] In vivo imaging for the effect of cocaine.2018

    • 著者名/発表者名
      Youyun Zhu,Norimichi ito,Taku Nagai,Keisuke Kuroda,Kozo Kaibuchi,Toshitaka Nabeshima,Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      19th Congress of the International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] Acute methamphetamine administration impairs cognitive function in a touchscreen-based visual discrimination task in C57BL/6 mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Liao Jingzhu,Wulaer Bolati,Nagai Taku,Yamada Kiyofumi
    • 学会等名
      19th Congress of the International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] An operant task for testing risky decision-making in mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Tian Wang,Kazuya Fukumoto,Hiroyuki Mizoguchi,Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      19th Congress of the International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] Specific MHCI overexpression in astrocytes induces behavioral and neuropathological abnormalities in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Hada,Akira Sobue,Bolati Wulaer,Norimichi Itoh,Akira Nakajima,Takatoshi Nabeshima,Taku Nagai,Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 48th Annual Meeting(NEUROSCIENCE2018)
    • 国際学会
  • [学会発表] The pathophusiological role of astroglial MHCI following systemic immune activation2018

    • 著者名/発表者名
      Akira Sobue,NorimichiIto,Kazuhiro Hada,Akira Nakajima,Murakami Yuki,Mouri Akihiro,Yamamoto Yasuko,Toshitaka Nabeshima,Kuniaki Saito,Taku Nagai,Kiyofumi Yamada
    • 学会等名
      第41回日本神経科学大会
  • [学会発表] 統合失調症モデル側坐核ニューロンの形態学的およびメタンフェタミン反応性の変化2018

    • 著者名/発表者名
      羽田和弘、永井拓、伊藤教道、祖父江顕、Bolati Wulaer、森大輔、久島周、鍋島俊隆、尾崎紀夫、山田清文
    • 学会等名
      第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会

URL: 

公開日: 2019-12-27  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi