研究課題
本研究では、げっ歯類とヒトで共通するトランスレータブル認知機能試験であるタッチパネルを用いた視覚弁別試験を創薬基盤として確立するために、(1)タッチパネル式視覚弁別の神経基盤を担う主要神経回路を特定し、(2)DREADDシステムや光遺伝学を駆使して視覚弁別回路の制御機構を解明する。また、(3)種々の神経精神疾患病態モデルマウスの認知機能を評価し、既存薬の効果を調べる。さらに、(4)リン酸化プロテオミクスを利用して新規治療標的候補分子の同定とそのバリデーションを行う。1. 視覚弁別に関与する神経回路の同定と分子機構の解明：神経炎症による脳内アストロサイトの活性化と認知機能障害の関連を調べる目的で、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ分子(MHCI)の分泌型sH-2Dを前頭葉皮質のアストロサイト特異的に発現させたモデルマウスを開発し、その視覚弁別障害と線条体中型有棘神経細胞の形態異常を明らかにした。2. 視覚弁別試験を用いた精神疾患モデルの認知機能の評価：日本人統合失調症患者から同定したRELN遺伝子あるいはARHGAP10遺伝子変異を有するモデルマウスの認知機能をタッチパネル式視覚弁別試験で評価し、その異常を明らかにした。3. 治療標的候補分子の同定とバリデーション：Rhoキナーゼ阻害薬より統合失調症モデルマウスの異常行動が改善した。また、リン酸化プロテオミクスにより同定したリーリン下流分子twinfilin1のノックダウンにより、培養神経細胞のスパインの形態が変化することを明らかにした。さらに、リーリンタンパク質の脳室内投与により統合失調症モデルマウスの認知障害が改善した。以上より、統合失調症の新しい創薬標的としてRhoキナーゼとリーリンシグナルを同定した。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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