| 研究課題/領域番号 |
17H04032
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
齋藤 尚亮 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 教授 (60178499)
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| 研究分担者 |
足立 直子 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 助教 (70604510)
上山 健彦 神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 准教授 (80346254)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | リン酸化酵素 / アミロイド / 創薬 / Hspファミリー / モデル動物 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、脊髄小脳変性症14型（SCA14）の原因となる変異型PKCgammaをモデルとして、①異常たんぱく質凝集体の形成阻害メカニズムの解明、②アミロイド様 線維合成阻害薬の開発、③形成されたアミロイド様線維を分解、無毒化する機構の解明を目的とする。特に分子シャペロンの機能に着目し、アミロイド合成阻害 作用を持つ分子群の作用機構を明らかにし、該当する分子に作用する薬物を同定しようとするものである。さらに、SCA14モデルマウスを用いて、凝集体抑制物質 の有効性、アミロイド分解機構を検討し、多くの神経変性疾患に有効な予防薬の開発につなげようとする研究である。
現在までに、①Hspファミリーによる変異型PKgammaの凝集体形成抑制機序の検討を行い、②Hspの発現誘導が可能な薬物のスクリーニングを行っている。
今年度は動物投与を念頭に置き、脳内移行度の高いいHsp誘導薬であるHsp990、Debio0932についても検討を行い、培養細胞および初代培養プルキンエ細胞、マウス個体において、Hsp70およびHsp40の発現誘導する作用をもつこと、および、凝集体形成を有意に抑制することを確認した。AAVウイルスを用いてSCA14モデル動物を作製することにも成功し、現在、薬物のモデルマウスの小脳プルキンエ細胞での凝集体抑制作用について検討中である。同定された薬物は、アミロイド形成により発症するすべての神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、小脳脊髄変性症などの本質的な治療薬としても応用可能であると推測できる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、薬物の動物投与を念頭に置き、脳内移行度の高いいHsp誘導薬であるHsp990、Debio0932について検討を行い、①培養細胞および②初代培養プルキンエ細胞、③マウス個体において、Hsp70およびHsp40の発現誘導する作用をもつこと、および、凝集体形成を有意に抑制することを確認した。AAVウイルスを用いて小脳プルキンエ細胞特異的に変異型PKCgammaを発現させたマウス（SCA14モデル動物）を作製することにも成功し、現在、薬物のモデルマウスの小脳プルキンエ細胞での凝集体抑制作用について検討中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、AAVを用いて作製したSCA14モデルマウスに、Hsp誘導薬を投与し、凝集体抑制作用、小脳失調抑制作用について解析する予定である。同定された薬物を、他の神経変性疾患のモデルマウス（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、小脳脊髄変性症）にも投与し、神経変性疾患の治療薬としての応用についても検討する。
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