| 研究課題/領域番号 |
17H04033
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
乾 誠 山口大学, その他部局等, 名誉教授 (70223237)
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| 研究分担者 |
本田 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30457311)
酒井 大樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (40464367)
倉増 敦朗 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90302091)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 心不全治療薬 / ホスホランバン / カルシウム輸送 |
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| 研究実績の概要 |
心筋小胞体の膜蛋白質ホスホランバン（PLN）は、Ca2+ポンプATPase (SERCA)による心筋小胞体Ca2+輸送を抑制的に調節し、心筋細胞内Ca2+制御で中心的役割を果たしている。このSERCA-PLN系は、新たな心不全治療薬の標的としても注目を集めている。 本研究は、機能を温存した状態でSERCA-PLN系を再構成して、低温電子顕微鏡（cryoEM）による超微細構造解析からPLNによるSERCAの調節メカニズムを原子レベルで明らかにすること、PLNとSERCAとの相互作用に直接影響を与える薬物をデザインすることにより新たな心不全治療薬を開発することを目的としている。
SERCA-PLN系の超微細構造解析では、５量体のPLNとSERCAの融合タンパク質をバキュロウイルスで昆虫細胞に発現させ、ミクロゾーム画分から昨年度までに確立した精製法で、機能を温存した融合タンパク質を精製した。この精製タンパク質をナノディスクに再構成し解析したが、十分な解像度が得られなかった。融合タンパク質を組み込んだナノディスクの不均一性に問題があると思われ、ナノディスクへの再構成の条件検討やナノディスクの精製などによる最適化後に再度解析する予定である。
PLNとSERCAとの相互作用に直接影響を与える薬物に関する研究では、PLNのNMRによる構造解析やSERCAの結晶構造解析をもとに武田薬品湘南研究所でデザイン、合成されたピリドン誘導体のSERCA-PLN系への作用を解析した。その結果、この化合物は、PLNに直接結合し、SERCAへのPLNによる抑制を解除して、ラット心臓に細胞、臓器、個体レベルで収縮力増強と弛緩促進をもたらすことが明らかになった。この薬物は、心拍数を増加させず、新たな心不全治療薬としての可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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