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2017 年度 実績報告書

遺伝性感音難聴を来たすDIA1変異体による新たな病態(血球系異常)の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H04042
研究機関神戸大学

研究代表者

上山 健彦  神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 准教授 (80346254)

研究分担者 坂口 博史  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00515223)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード進行性難聴 / 遺伝性難聴 / 血液異常
研究実績の概要

1、申請者が作製した新規DIA1変異体発現TGマウスを用いて、新たに発見した活性化型DIA1変異体によって引き起こされる血球系異常(血小板)の発症機序を解明する:この項目に関しては、TGマウスの継時的採血を行い(1か月齢から24か月齢まで)、進行性の血小板減少を突きとめている。
2、新規DIA1変異体発現TGマウスに音響暴露負荷を行い、聴力・有毛細胞の脆弱性を調べ、有毛細胞内のアクチン代謝障害の後天性負荷による影響(増悪)を明らかにする:この項目に関しては、新規DIA1変異体発現TGマウスでは野生型マウスに比べ潜在的にリボンシナプスの低下・減少があり、音響暴露負荷によりそのリボンシナプス減少が顕在化することを突きとめた。このようにリボンシナプスの脆弱性が新規DIA1変異体患者やTGマウスの進行性難聴の一因であることをことを見出した。

更に、新規DIA1変異体の血小板での発現や血小板異常出現機序及び内耳での発現細胞の詳細な検討を行うため、KIマウスの作製に着手した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1、申請者が作製した新規DIA1変異体発現TGマウスを用いて、新たに発見した活性化型DIA1変異体によって引き起こされる血球系異常(血小板・白血球減少)の発症機序を解明する。
2、新規DIA1変異体発現TGマウスに音響暴露負荷を行い、聴力・有毛細胞の脆弱性を調べ、有毛細胞内のアクチン代謝障害の後天性負荷による影響(増悪)を明らかにする。

1、2項目で共にポジティブな結果が得られており、計画した研究はおおむね順調に進んでいると考えている。加えて、それらの結果から新たな研究プロジェクトも生まれてきており、今後の発展に期待を抱いている。

今後の研究の推進方策

現在作製中のKIマウスを用いて、新規DIA1変異体の血小板での発現や内耳での発現の詳細な検討を行い、更に、異常血小板の出現メカニズム、内耳における難聴発生の一次的病変部位の特定とそのメカニズムの解明を行う予定である。
一方、患者を対象にした臨床研究では、更に症例を増やして、難聴と血液異常の発症時期の違いなどについて結論を得て、臨床診断にも役立てられるような結果を得る予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Roles of Cdc42 and Rac in Bergmann glia during cerebellar corticogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto Isao、Ueyama Takehiko、Hayashibe Masakazu、Nakamura Takashi、Mohri Hiroaki、Kiyonari Hiroshi、Shigyo Michiko、Tohda Chihiro、Saito Naoaki
    • 雑誌名

      Experimental Neurology

      巻: 302 ページ: 57~67

    • DOI

      doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.12.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel role of Rac-Mid1 signaling in medial cerebellar development2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Takashi、Ueyama Takehiko、Ninoyu Yuzuru、Sakaguchi Hirofumi、Choijookhuu Narantsog、Hishikawa Yoshitaka、Kiyonari Hiroshi、Kohta Masaaki、Sakahara Mizuho、de Curtis Ivan、Kohmura Eiji、Hisa Yasuo、Aiba Atsu、Saito Naoaki
    • 雑誌名

      Development

      巻: 144 ページ: 1863~1875

    • DOI

      doi:10.1242/dev.147900

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Golgi-Associated Protein Kinase C-ε Is Delivered to Phagocytic Cups: Role of Phosphatidylinositol 4-Phosphate2017

    • 著者名/発表者名
      Hanes Cheryl M.、D’Amico Anna E.、Ueyama Takehiko、Wong Alexander C.、Zhang Xuexin、Hynes W. Frederick、Barroso Margarida M.、Cady Nathaniel C.、Trebak Mohamed、Saito Naoaki、Lennartz Michelle R.
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 199 ページ: 271~277

    • DOI

      doi:10.4049/jimmunol.1700243

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Validation of Anti-CSPα, SNAP25, Tyrosine Hydroxylase, Ubiquitin, Cleaved Caspase 3, and pSer PKC Motif Antibodies for Utilization in Western Blotting2017

    • 著者名/発表者名
      Shirafuji Toshihiko、Ueyama Takehiko、Tanaka Shigeru、Hide Izumi、Saito Naoaki、Sakai Norio
    • 雑誌名

      Acta Histochemica et Cytochemica

      巻: 50 ページ: 177~180

    • DOI

      doi:10.1267/ahc.17028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein α Phosphorylation at Serine 10 and 34 by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance2017

    • 著者名/発表者名
      Shirafuji Toshihiko、Ueyama Takehiko、Adachi Naoko、Yoshino Ken-Ichi、Sotomaru Yusuke、Uwada Junsuke、Kaneoka Azumi、Ueda Taro、Tanaka Shigeru、Hide Izumi、Saito Naoaki、Sakai Norio
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience

      巻: 38 ページ: 278~290

    • DOI

      DOI:10.1523/JNEUROSCI.1649-17.2017

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳・脊髄損傷後修復時のアストロサイトにおける新規シグナリング2017

    • 著者名/発表者名
      上山健彦
    • 学会等名
      第58回日本組織細胞化学会総会・学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2018-12-17  

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