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2017 年度 実績報告書

NRDC-p53 axisによる恒常性制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H04048
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

西 英一郎  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)

研究分担者 大野 美紀子  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (10583198)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードナルディライジン / 細胞外ドメインシェディング / 転写 / 糖代謝 / 大腸がん / p53
研究実績の概要

細胞外環境の変化は細胞膜表面で感知され、細胞内・核内に伝達されることでエピジェネティックス、遺伝子発現変化などによる適応が生じる。ナルディライジン(NRDC)は、膜タンパク質の細胞外ドメイン切断を介して細胞外環境を、核内では転写コレギュレーターとして転写を調節しているユニークな多機能分子である。その欠損マウスは低体温、低インシュリン血症、炎症・がん抵抗性など広範な表現型を呈した。本研究では、最近明らかになったp53との機能的連関も含め、NRDCの細胞内外の分子機能がいかに使い分けられているのか、そしてNRDCが体温・糖代謝恒常性維持やがんの発症・進展をいかに制御しているかを明らかにすることを目的とする。
2017年度は下記目的にそって研究を行った。
目的1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割の解明:NRDC-/-マウス(全身欠損)のグルコース応答性インスリン分泌は著明に減弱しているが、インスリン感受性が高く、耐糖能障害は比較的軽度である。脂肪細胞、肝細胞特異的欠損マウスを作製し、糖代謝を解析した。脂肪細胞、肝細胞特異的欠損マウスはいずれもインスリン感受性の上昇を呈したことから、それらの細胞に発現するNRDCがインスリン感受性制御に関わっていることが示唆された。
目的2)NRDC-p53 axisによる転写制御機構の解明:大腸がんモデル(APC-Minマウス)において、腸管上皮特異的にNRDCを欠損させる(villin-KO)ことで発がんが抑制されること、villin-KOマウスの腸管でp53発現が上昇し、アポトーシスが亢進していることを明らかにした。また大腸がん細胞株HCT116 (p53野生型)を用いた検討から、NRDC欠損によるP53発現の上昇はp53アセチル化亢進に依存し、p53アセチル化亢進はHDAC1に依存することがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割、2) NRDC-p53 axisによる転写制御機構、3) NRDCの細胞内外の機能の相互作用、を明らかにすることである。当該年度においては、1), 2)について、必要な臓器特異的ノックアウトマウスの作製、解析が進んでおり、NRDCの臓器特異的機能、その生理的役割が徐々に明らかになってきている。以上から、本研究は概ね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

目的1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割の解明:①体温恒常性および②糖代謝恒常性については、各臓器特異的NRDC欠損マウスの解析を継続して行う。③体温・糖代謝恒常性におけるNRDCペプチダーゼ活性の意義の検討:NRDCは活性中心(HXXEH:亜鉛結合部位)のグルタミン酸に変異を導入することでペプチダーゼ活性を失う。細胞レベルの検討では、PGC1-alphaとislet1を介する転写調節にNRDcのペプチダーゼ活性が必要であった(Nat Commun 2014, Diabetes 2016))。個体レベルにおけるペプチダーゼ活性の意義を明らかにするために、ペプチダーゼ不活性型Nrdcノックインマウス(E>A KIマウス)を作製する。E>A KIマウスの体温、糖代謝関連表現型、遺伝子発現変化などをNrd1-/-マウスと比較する。
目的2)NRDC-p53 axisによる転写制御機構の解明:①p53の転写活性におけるNRDCの役割の解明:HCT116、HCT116:NRDC-/-細胞(5FU/L-OHP添加なしorあり)を用いて、抗p53抗体および、使用可能な抗体があれば抗HDAC1抗体によるChIP-seq解析を行う。NRDC欠損が、P53標的遺伝子上流へのp53、HDAC1の結合にいかに影響するかをゲノムワイドに検討し、p53による転写・アポトーシス調節にNRDCがいかに関わっているかを明らかにする。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53?dependent transcriptional regulation2018

    • 著者名/発表者名
      Kanda K, Sakamoto J, Matsumoto Y, Ikuta K, Goto N, Morita Y, Ohno M, Nishi K, Eto K, Kimura Y, Nakanishi Y, Ikegami K, Yoshikawa T, Fukuda A, Kawada K, Sakai Y, Ito A, Yoshida M, Kimura T, Chiba T, *Nishi E and *Seno H
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 3 ページ: 91316

    • DOI

      doi: 10.1172/jci.insight.91316

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 32017

    • 著者名/発表者名
      Kasai Yosuke、Toriguchi Kan、Hatano Etsuro、Nishi Kiyoto、Ohno Mikiko、Yoh Tomoaki、Fukuyama Keita、Nishio Takahiro、Okuno Masayuki、Iwaisako Keiko、Seo Satoru、Taura Kojiro、Kurokawa Masato、Kunichika Makoto、Uemoto Shinji、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 108 ページ: 910~917

    • DOI

      doi.org/10.1111/cas.13204

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Chen Po-Min、Ohno Mikiko、Hiwasa Takaki、Nishi Kiyoto、Saijo Sayaka、Sakamoto Jiro、Morita Yusuke、Matsuda Shintaro、Watanabe Shin、Kuwabara Yasuhide、Ono Koh、Imai Masao、Inoue Katsumi、Murai Tatsuya、Inada Tsukasa、Tanaka Masaru、Kita Toru、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      International Journal of Cardiology

      巻: 243 ページ: 1~8

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.04.047

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nardilysin is involved in autoimmune arthritis via the regulation of tumour necrosis factor alpha secretion2017

    • 著者名/発表者名
      Fujii Takayuki、Nishi Eiichiro、Ito Hiromu、Yoshitomi Hiroyuki、Furu Moritoshi、Okabe Namiko、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Morita Yusuke、Morita Yugo、Azukizawa Masayuki、Okahata Akinori、Tomizawa Takuya、Kimura Takeshi、Matsuda Shuichi
    • 雑誌名

      RMD Open

      巻: 3 ページ: e000436~e000436

    • DOI

      doi: 10.1136/rmdopen-2017-000436

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genome-wide profiling of nardilysin target genes reveals its role in epigenetic regulation and cell cycle progression2017

    • 著者名/発表者名
      Morita Yusuke、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Hiraoka Yoshinori、Saijo Sayaka、Matsuda Shintaro、Kita Toru、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 14801

    • DOI

      DOI: 10.1038/s41598-017-14942-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Association of serum levels of antibodies against MMP1, CBX1, and CBX5 with transient ischemic attack and cerebral infarction2017

    • 著者名/発表者名
      Wang H, Zhang XM, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Kimura R, Mine S, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Yoshida Y, Kobayashi E, Matsutani M, Iwadate Y, Sugimoto K, Mori M, Uzawa A, Muto M, Kuwabara S, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Ohno M, Chen PM, Nishi E, et. al.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 5600-5613

    • DOI

      https://doi.org/10.18632/oncotarget.23789

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Elevation of autoantibody level against PDCD11 in patients with transient ischemic attack2017

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Y, Wang H, Hiwasa T, Machida T, Kobayashi E, Mine S, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Takizawa H, Kashiwado K, Kamitsukasa I, Shin H, Wada T, Aotsuka A, Nishi E, Ohno M, Takemoto M, Yokote K, Takahashi S, Matsushima J, Zhang XM, Takiguchi M, Iwadate Y.
    • 雑誌名

      Oncotarget

      巻: 9 ページ: 8836-8848

    • DOI

      https://doi.org/10.18632/oncotarget.23653

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 多機能ペプチダーゼによる心臓交感神経分布と循環動態の制御2017

    • 著者名/発表者名
      西 英一郎
    • 学会等名
      第38回日本循環制御医学会総会・学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] ナルディライジンによるp75NTRシェディングを介する心臓交感神経分布パターンの決定2017

    • 著者名/発表者名
      西 英一郎、大野 美紀子
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会 NEUROSCIENCE2017
    • 招待講演
  • [学会発表] 急性冠症候群における新規バイオマーカー「ナルディライジン」の有用性についての検討2017

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子、陳博俊、日和佐隆樹、西清人、西城さやか、森田雄介、松田真太郎、木村剛、西英一郎
    • 学会等名
      第22回日本病態プロテアーゼ学会
  • [学会発表] ゲノムワイド統合解析によるナルディライジンの細胞周期制御機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      森田雄介, 大野美紀子, 西清人, 西城さやか, 松田真太郎, 木村剛, 西英一郎
    • 学会等名
      第22回日本病態プロテアーゼ学会
  • [学会発表] 脂肪組織のナルディライジンはインスリン感受性を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      松田真太郎, 森田雄介, 岩﨑広高, 大野美紀子, 木村剛, 西英一郎
    • 学会等名
      Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
  • [学会発表] ナルディライジンは神経栄養因子受容体(p75NTR)のシェディングを介して心臓交感神経の分布を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎.
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
  • [学会発表] Nardilysin-mediated epigenetic regulation contributes to the cell cycle progression and proliferation in mouse embryonic fibroblasts2017

    • 著者名/発表者名
      森田雄介, 大野美紀子, 西清人, 西城さやか, 松田真太郎, 木村剛, 西英一郎
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
  • [学会発表] 脂肪細胞のナルディライジンはインスリン感受性および脂肪組織の慢性炎症を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      松田真太郎, 森田雄介, 岩﨑広高, 大野美紀子, 木村剛, 西英一郎
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
  • [学会発表] MicroRNA-494は転写共役因子p300を介して筋線維型特異的ヒト骨格筋細胞分化を制御する2017

    • 著者名/発表者名
      岩﨑広高、今村武史、森野勝太郎、櫻井英俊、大野美紀子、前川聡、西英一郎
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
  • [学会発表] ナルディライジンによるPER2の機能調節を介した概日リズム制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      平岡義範、吉種光、大野美紀子, 森田雄介、布川莉奈、西清人、久米典昭、木村剛、深田吉孝、西英一郎
    • 学会等名
      生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
  • [備考] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ

    • URL

      http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/

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公開日: 2018-12-17  

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