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本研究は、ミトコンドリア外膜に局在するユビキチンリガーゼMITOLを介したミトコンドリアダイナミクスの制御機構とその破綻による疾患との関連を明らかにするプロジェクトである。以前私たちは、ユビキチンリガーゼMITOLを同定し、MITOLがDrp1をポリユビキチン化して、プロテアソームを介した分解を促進することによってミトコンドリアの形態を調節していることを報告したが、一方で米国のYouleらのグループは異なる現象を報告しており意見が分かれている。この意見の相違に決着をつけるためにMITOL欠損マウス繊維芽細胞（MEF）および心臓特異的MITOL 欠損マウスを用いてDrp1のユビキチン化の減少と蓄積ならびにミトコンドリアの分裂状態の亢進の有無を検討した結果、Drp1がMITOLの生理的基質であることを明らかにした。またDrp1が心不全への病態に密接に関与していることを明らかにした。次に、MITOL欠損MEFを用いてミトコンドリアの機能障害の有無を解析した。まずMITOL欠損がミトコンドリアからの活性酸素種（ROS）の産生に及ぼす影響についてフローサイメーターを用いて検討した結果、MITOL欠損によりわずかなROS産生の増加が認められた。さらにミトコンドリアのROS産生を誘発するアンチマイシンC 刺激によりROS 産生の増大ならびにROSによる細胞死の亢進が観察された。また、MITOL欠損によりATP産生量の低下が観察されたが、ミトコンドリアDNA損傷、各呼吸鎖複合体形成の異常については顕著な差が検出されなかった。今後、臓器特異的MITOL欠損マウスを用いてミトコンドリ機能障害による細胞死ならびに臓器の機能障害の有無を検討する予定である。
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