肺がんの成因及び再発に関わるがん幹細胞の発生とがん微小環境での維持機構の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04054
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 田中 信之 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80222115)
• 研究分担者: 清水 幹容 日本医科大学, 大学院医学研究科, ポストドクター (00774358) ; 弦間 昭彦 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (20234651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: p53 / がん幹細胞 / リプログラミング / SOX2 / OCT4 / PRMT5 / GLI1 / IL-8

研究実績の概要

p53欠損MEFはHRASの発現によりがん幹細胞の特徴であるスフェア形成細胞が出現するが、この細胞ではSOX2 mRNAがHRAS導入で300～400倍に誘導され、スフェア形成細胞では更に増加（約1600倍）した。一方で、OCT4の発現誘導はスフェア形成細胞のみであったことから、RASによってSOX2が誘導され、これによって起こるクロマチンの改変によりOCT4が誘導されるようになった少数の細胞からがん幹細胞が発生するのではないかと推測した。実際、p53欠損MEFは、SOX2遺伝子導入のみでがん幹細胞が発生すること、SOX2欠損でこの発生が無くなることから、SOX2発現誘導ががん幹細胞発生の主因と考えられた。同時に、がん幹細胞が産生するIL-8がグルコースの取り込みとヘキソサミン生合成経路の活性化を介してO-GlcNAc修飾を亢進させ、それががん幹細胞の維持に重要であることを発見して報告した。
そこで、この誘導経路を解析した結果、RAS-MAPK経路の下流で誘導されるPEMT5-GLI1の活性化、及びCDK-RBの経路が重要であることを見出した。RBはヒストンメチル化因子EZH2を特定のクロマチンにリクルートすることが知られており、この実験系でEZH2のO-GlcNAc修飾を確認した（SOX2とOCT4がO-GlcNAc修飾される報告があるが、この系では見られなかった）。更に、下線で示した制御因子の抑制剤はSOX2の発現とがん幹細胞の発生を共に抑制した。一方で、GLI1遺伝子を欠損させてもがん幹細胞発生が1/10弱に抑制されるものの、発生そのものは見られたことから、これらの経路がそれぞれ相補的に関連しあってがん幹細胞を発生させていると考えられた。
同時に、p53によるリプログラミング抑制機構を明らかにする目的でクロマチン修飾因子の発現・活性の変化を解析し、いくつかの候補を得た。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MMP24 as a Target of YAP Is a Potential Prognostic Factor in Cancer Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Wataru、Itoh Katsuhiko、Hirata Hiroaki、Abe Yoshinori、Torii Takeru、Mitsui Yasumasa、Budirahardja Yemima、Tanaka Nobuyuki、Kawauchi Keiko
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 7 ページ: 18～18
  • DOI: 10.3390/bioengineering7010018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cochlear supporting cells function as macrophage-like cells and protect audiosensory receptor hair cells from pathogens (2020)
  • 著者名/発表者名: Yushi Hayashi, Hidenori Suzuki, Wataru Nakajima, Ikuno Uehara, Atsuko Tanimura, Toshiki Himeda, Satoshi Koike, Tatsuya Katsuno, Shin-ichiro Kitajiri, Naoto Koyanagi, Yasushi Kawaguchi, Koji Onomoto, Hiroki Kato, Mitsutoshi Yoneyama, Takashi Fujita, Nobuyuki Tanaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 6740
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63654-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DMPK is a New Candidate Mediator of Tumor Suppressor p53-Dependent Cell Death (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh Katsuhiko、Ebata Takahiro、Hirata Hiroaki、Torii Takeru、Sugimoto Wataru、Onodera Keigo、Nakajima Wataru、Uehara Ikuno、Okuzaki Daisuke、Yamauchi Shota、Budirahardja Yemima、Nishikata Takahito、Tanaka Nobuyuki、Kawauchi Keiko
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 ページ: 3175～3175
  • DOI: 10.3390/molecules24173175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Role of MEP50/PRMT5 complex in hedgehog signaling pathway-activated cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Abe, Nobuyuki Tanaka
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of molecular mechanism by HIF-1a in gefitinib-resistance acquisition in lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Chisato Iwabuchi, Nobuyuki Tanaka
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 2-Deoxy-d-glucose is a candidate therapeutic agent for inflammation-induced cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Uehara, Nobuyuki Tanaka
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of microtubule-targeting agents-induced apoptosis in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nakajima, Tomoko Kurita, Masahiro Sakaguchi, Takashi Sakatani, Zenma Naito, Hiroyuki Takei, Nobuyuki Tanaka
  • 学会等名: 第78回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 恒常的にhedgehogシグナル伝達経路が活性化した癌細胞におけるMEP50/PRMT5複合体の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 芳憲, 田中 信之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] MYD88シグナルの恒常的活性化はNF-kB/HIF-1aを介して癌化を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷村 篤子, 中里 茜, 田中 信之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] cGAS-STING経路を介して産生されるI型インターフェロンのがん細胞における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上原 郁野, 梶田 満子, 田中 信之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] IL-8はGLUT3とGFATを介してO-GlcNAc修飾を誘導し、癌幹細胞能を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水 幹容, 田中 信之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳がんにおける化学療法抵抗性分子機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 亘 , 浅野 由ミ, 田中 信之
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] アポトーシス を誘導するp73の新規標的分子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 取井 猛流, 伊藤 功彦, 江畑 貴弘, 平田 宏聡, 杉本 渉, 小野寺 恵吾, 中嶋 亘, 上原 郁野, 奥崎 大介, 山内 翔太, Yemima Budirahardja, 西方 敬人, 田中 信之, 川内 敬子
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会