| 研究実績の概要 |
パーキンソン病(PD)は1本邦に15万人の患者がいる主要な神経難病である。複数の治療薬は存在するが確実な疾患修飾薬は存在しない。研究代表者は、これまで患者対照約2万人をもちいたPDのSNPによるゲノムワイド関連解析(SNP-GWAS)を行い、SNCA, LRRK2, PARK16, BST1といったPDの疾患リスク遺伝子を同定してきた。また、現在、全エクソーム解読による関連解析を行うなど、PDの大規模ゲノム解析を系統だって行っている。本研究では、この研究の流れをさらに進展し、さらなるPD遺伝子を発見する。細胞およびin vivoモデル等をもちいて、PD遺伝子の分子病態を解明し、PDの疾患修飾薬の開発を目指す。これまで、PDゲノムデータを取得し、遺伝統計的に解析を行った。さらに、ゲノムデータとデータベースを活用した、Drug repositioning創薬により、PDの疾患修飾薬候補をリストした。LDHアッセイなどの細胞実験およびMPTPモデル動物での実験により、PD遺伝子RIT2とタンパク-タンパク相互作用をもつBRAFに対し作用するメラノーマ薬Dabrafenibが、神経保護作用をもつことを発見し、論文発表と特許の取得の準備を行った。また、SHSY5Y/HEK293といった通常細胞での病態解析にくわえ、PD遺伝子のリスクSNPをゲノム編集技術によりiPS細胞へ導入した細胞株を樹立し病態解析を行った。PD遺伝子のショウジョウバエモデルを作出し、進行性運動障害の経時的評価や、生存率・寿命の観察、免疫組織染色による神経変性の観察を行い、α-synucleinトランスジェニック体など、PD遺伝子の遺伝子改変ショウジョウバエとかけ合わせをおこない、表現型の改善増悪を見出した。
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