| 研究課題/領域番号 |
17H04062
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
笹原 正清 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (20154015)
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| 研究分担者 |
山本 誠士 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 講師 (10456361)
濱島 丈 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (80467092)
石井 陽子 長野県立大学, 健康発達学部, 教授 (00361949)
森 寿 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (00239617)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 血小板 / 増殖因子 / 受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / 脳血液関門 / 神経変性 / 神経賦活因子 |
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| 研究実績の概要 |
稀突起膠細胞の前駆細胞（OPC）と髄鞘形成性の稀突起膠細胞（OL）からなるOL系譜細胞の傷害と当該細胞が誘導する脳や脊髄血液関門（BBB/SBB）の機能障害が脱髄、変性、虚血等の多数の神経疾患の発症や予後に共通する重要な病態として注目されている。本研究の目的は、現在見出している血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）が制御する血管周皮細胞（Pericytes）や幹細胞、およびOL系譜細胞の機能制御とBBB/SBBの保護を起点として、神経難病の病態を解明し治療方法を確立することである。昨年は、血小板由来増殖因子受容体アルファ（PDGFRa）遺伝子の誘導型ノックアウトマウスと筋萎縮性側索硬化症（ALS）を発症する変異型SODのTransgenic mouseの間で人工授精を実施し、受精卵を凍結保存した。本年はこれらの一部を用いて系統的な行動実験を実施した。当該遺伝子のノックアウトがALSの進行に関与し得ることや、運動神経以外にも大きな影響を及ぼすことを示唆する結果を得た。さらに残りの受精卵を用いて追試実験を実施する予定である。上記と平行して脳血管特異的にPDGFRa発現を抑制したモデルマウスの開発が軌道に乗った。これを用いてBBBにおけるPDGFRaの機能解明に向けた実験を準備中である。
上記と平行して、PDGFRaが成体脳のOPCや血管周囲の幹細胞、および側脳室下帯に分布する神経幹細胞の生存、分化、増殖を強力に制御することを明らかにし、一部を報告した（Dang et al., Cell Rep）。神経上皮由来の脳の構成細胞が成体脳でも大規模に改変をし得ること、その中で髄膜等の間葉系細胞が脳に動員されて改変に関与することを始めて示したものである。また、皮膚線維芽細胞を用いてほ乳類の壁着細胞で初めて化学遊走の様式を明確に定義する機序を解明した（業績参照）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ALS マウスにおける行動実験が予定どおり、小規模の実験ながら最後まで実施することができた。
BBBにおけるPDGFRaの機能評価gが直接可能なモデルマウスの確立が進んだ。
脳のPDGFRaには予想を上回る大きな機能があることを見出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
従来の予定通りに研究を遂行する。
予想を超えた機能を見出しつつあるので研究を拡大する可能性がある。
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