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2019 年度 実績報告書

鉄ダイナミクスと多層オミクス解析による酸化ストレス発がん克服のための基盤形成

研究課題

研究課題/領域番号 17H04064
研究機関名古屋大学

研究代表者

豊國 伸哉  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)

研究分担者 岡崎 泰昌  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30403489)
赤塚 慎也  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40437223)
山下 享子  公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 研究員 (50754975)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード鉄 / がん予防 / オミクス / 中皮腫 / 腎癌 / アスベスト / 瀉血 / 酸化ストレス
研究実績の概要

本研究は、生体における鉄ダイナミクスを多面的に理解することにより、ヒトがんの予防・発症遅延・悪性度低下を目指すプロジェクトである。前年度までに、発がんが、Fe(II)依存性制御性壊死であるフェロトーシスに抵抗性を獲得する過程であることを明らかにした。最終年度の今年度は、酸化的DNA損傷8-オキソグアニン(8-oxoG)修復酵素の遺伝子欠損マウス(Ogg1/Mutyh/Mth1)3系統を使用し、2年をかけて実施したアスベスト誘発中皮腫発がんの取り纏めを行った。アスベストによる中皮腫発がんには鉄過剰病態が深く関与している。さらにフェロトーシス抵抗性を関する新たな因子に関して検討を行った。各々の遺伝子改変マウスにクロシドライト3 mgの腹腔内投与を行った。Wild-type C57/BL6では悪性中皮腫の発生率が32%であったのに対し、Ogg1欠損マウスでは24%、Mutyh欠損では41%、Mth1欠損では15%であり、特に雌のMTH1欠損マウスでは有意な減少を認めた。これは、Ogg1やMutyhの欠損は中皮腫発がんを促進することはなく、ヌクレオチドプールを浄化しているMth1の存在は却ってアスベストによる中皮腫発がんに有利に働くことを示唆する。また、マイナーなアスベストであるトレモライトとアンソフィライトのラット発がん実験を実施し、トレモライトは発がん性が高く、Cdkn2a/2bのホモ欠損を高率に起こすことを示した。Carbonic anhydrase 9(CA9)はがんにおいて発現が高いことが知られるが、細胞内で発生する二酸化炭素を細胞外水素イオンにすることによってpH調整に重要な役割を果たすことが知られ、低酸素で誘導される。今回、CA9阻害剤の使用あるいはノックダウンにより、ヒト中皮腫細胞において細胞内の鉄代謝のバランスが崩れ、触媒性Fe(II)が増えることによりフェロトーシスが起こることを明らかにした。従って、CA9は腫瘍においてフェロトーシス抵抗性を賦与する遺伝子であり、治療の標的分子となる。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (47件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (36件) (うち国際学会 10件、 招待講演 17件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] University of Sydney(オーストラリア)

    • 国名
      オーストラリア
    • 外国機関名
      University of Sydney
  • [国際共同研究] Helmholtz Zentrum Muenchen(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Helmholtz Zentrum Muenchen
  • [雑誌論文] Frequent homozygous deletion of Cdkn2a/2b in tremolite-induced malignant mesothelioma in rats.2020

    • 著者名/発表者名
      Okazaki Y, Misawa N, Akatsuka S, Kohyama N, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 111 ページ: 1180-1192

    • DOI

      10.1111/cas.14358.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mth1 deficiency provides longer survival upon intraperitoneal crocidolite injection in female mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Funahashi S, Okazaki Y, Akatsuka S, Takahashi T, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S
    • 雑誌名

      Free Radic Res.

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1080/10715762.2020.1743285.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma-activated medium promotes autophagic cell death along with alteration of the mTOR pathway.2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa N, Liu W, Nakamura K, Yoshida K, Ikeda Y, Tanaka H, Mizuno M, Toyokuni S, Hori M, Kikkawa F, Kajiyama H
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 10 ページ: 1614

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58667-3.

  • [雑誌論文] How iron is handled in the course of heme catabolism: Integration of heme oxygenase with intracellular iron transport mechanisms mediated by poly (rC)-binding protein-2.2019

    • 著者名/発表者名
      Yanatori I, Richardson DR, Toyokuni S, Kishi F
    • 雑誌名

      Arch Biochem Biophys.

      巻: 672 ページ: 108071

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.108071.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Carbonic anhydrase 9 confers resistance to ferroptosis/apoptosis in malignant mesothelioma under hypoxia.2019

    • 著者名/発表者名
      Li Z, Jiang L, Chew SH, Hirayama T, Sekido Y, Toyokuni S
    • 雑誌名

      Redox Biol.

      巻: 26 ページ: 101297

    • DOI

      0.1016/j.redox.2019.101297.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Non-thermal plasma specifically kills oral squamous cell carcinoma cells in a catalytic Fe(II)-dependent manner.2019

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Shi L, Ito F, Ohara Y, Motooka Y, Tanaka H, Mizuno M, Hori M, Hirayama T, Hibi H, Toyokuni S
    • 雑誌名

      J Clin Biochem Nutr.

      巻: 65 ページ: 8-15

    • DOI

      10.3164/jcbn.18-91.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] l-Dehydroascorbic acid recycled by thiols efficiently scavenges non-thermal plasma-induced hydroxyl radicals.2019

    • 著者名/発表者名
      Okazaki Y, Tanaka H, Hori M, Toyokuni S
    • 雑誌名

      Arch Biochem Biophys.

      巻: 669 ページ: 87-95

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.05.019.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress-dependent and -independent death of glioblastoma cells induced by non-thermal plasma-exposed solutions.2019

    • 著者名/発表者名
      Tanaka H, Mizuno M, Katsumata Y, Ishikawa K, Kondo H, Hashizume H, Okazaki Y, Toyokuni S, Nakamura K, Yoshikawa N, Kajiyama H, Kikkawa F, Hori M
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 9 ページ: 13657

    • DOI

      10.1038/s41598-019-50136-w.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology.2020

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S
    • 学会等名
      17th Annual Meeting of the Society for Free Radical Research India (SFRR India) and the International Conference on Role and Management of Oxidative Stress in Human Disease
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Ferroptosis in cancer research.2020

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第322回宮城県立がんセンターセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Non-thermal plasma specifically kills oral squamous cell carcinoma cells in a catalytic Fe(II)-dependent manner.2020

    • 著者名/発表者名
      佐藤康太郎、石蕾、伊藤文哉、大原悠紀、本岡大社、田中宏昌、水野正明、堀勝、平山祐、日比英晴、豊國伸哉
    • 学会等名
      2019年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
  • [学会発表] チオレドキシン機能低下は年齢依存的かつ臓器特異的細胞障害を惹起する2020

    • 著者名/発表者名
      大守伊織、大内田守、豊國伸哉、真下知士
    • 学会等名
      2019年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
  • [学会発表] Carbonic anhydrase 9 confers resistance to ferroptosis/apoptosis in malignant mesothelioma under hypoxia.2020

    • 著者名/発表者名
      Li Z, Jiang L, Hirayama T, Toyokuni S
    • 学会等名
      日本酸化ストレス学会東海支部第8回学術集会
  • [学会発表] 鉄を介した酸化ストレスおよびアスベストによるゲノム変化と発がん2020

    • 著者名/発表者名
      赤塚慎也、豊國伸哉
    • 学会等名
      第19回分子予防環境医学研究会大会
  • [学会発表] 教育講演1:がん研究におけるフェロトーシス2020

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第19回分子予防環境医学研究会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん研究におけるフェロトーシスの意義 シンポジウム32:生体金属が関与する疾患メカニズムと治療戦略の新機軸2020

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      日本薬学会第140年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Significance of ferroptosis in cancer research. Symposium 4: Cancer and redox biology.2019

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S
    • 学会等名
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Asbestos provides iron-dependent mutagenic microenvironment to repairing mesothelila cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Ito F, Toyokui S
    • 学会等名
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • 国際学会
  • [学会発表] Asbestos exposure as a possible cause of ovarian carcinogenesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Motooka Y, Ito F, Tashiro H, Katabuchi H, Toyokuni S
    • 学会等名
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research#8211; The Era for Redox Research
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of ferroptosis in physiological development of rat.2019

    • 著者名/発表者名
      Zheng H, Jiang L, Uchida K, Toyokuni S
    • 学会等名
      TThe 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • 国際学会
  • [学会発表] Carbonic anhydrase 9 protects human malignant mesothelioma cells from excessively catalytic iron-induced oxidative stress and cell death.2019

    • 著者名/発表者名
      Li Z, Jiang L, Toyokuni S
    • 学会等名
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • 国際学会
  • [学会発表] 石綿曝露による中皮腫(間皮腫)発症機序の解明とその予防2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      The 3rd China-Japan Joint Asbestos Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology. SY29: Antioxidants and redox regulation.2019

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S
    • 学会等名
      The 7th Interenational Conference on Food Factors
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology.2019

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S, Jiang L, Li Z, Ito F, Akatsuka S
    • 学会等名
      The 9th Biennial joing meeting of the Society for Free Radical Research Autralasia and Japan
    • 国際学会
  • [学会発表] Ferroptosis in cancer research: biological significance of ferroptosis in health and disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S
    • 学会等名
      10th International Conference on Nutrition and Physical Activity in Aging, Obesity and Cancer (NAPA2019)
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] International Session: Asbestos exposure as a possible cause of ovarian carcinogenesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Motooka Y, Tashiro H, Toyokuni S, Katabuchi H
    • 学会等名
      第71回日本産婦人科学会総会
  • [学会発表] シンポジウム1:酸化ストレス・生活習慣病の病理 フェロトーシス抵抗性と発がん2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] アスベスト曝露は上皮性悪性卵巣腫瘍の発癌に関与する2019

    • 著者名/発表者名
      水野勇太、本岡大社、豊國伸哉
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] 低温プラズマ活性化培養液は悪性中皮腫の増殖と浸潤を阻害する2019

    • 著者名/発表者名
      石田 萌、蒋 麗、豊國伸哉
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] マウス系統間における腎酸化ストレス応答の差異に関わる遺伝子の解析2019

    • 著者名/発表者名
      金谷和樹、程 真、赤塚慎也、豊國伸哉
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] 繊維状物質誘導性の炎症におけるCD163の役割2019

    • 著者名/発表者名
      前田勇貴、伊藤文哉、豊國伸哉
    • 学会等名
      第108回日本病理学会総会
  • [学会発表] LASセミナー3:病理形態解析:オマージュ、そしてコンセプトの覚醒へ2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第66回日本実験動物学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 低温プラズマの大気圧下での発生・発生源から生体への活性種輸送 ワークショップ1 大気圧プラズマによる活性酸素種の生成と生物応答2019

    • 著者名/発表者名
      堀 勝、石川健治、田中宏昌、水野正明、吉川史隆、豊國伸哉
    • 学会等名
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] フェロトーシスの視点からみる低温プラズマの医療応用 ワークショップ1 大気圧プラズマによる活性酸素種の生成と生物応答2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉、蒋 麗、岡崎泰昌
    • 学会等名
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 鉄依存的酸化傷害によるP16(CDKN2A/2B)欠失の機構2019

    • 著者名/発表者名
      伊藤文哉、豊國伸哉
    • 学会等名
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
  • [学会発表] アスベスト曝露は上皮性悪性卵巣腫瘍の発癌に関与する2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉、本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆
    • 学会等名
      第26回日本がん予防学会学術大会
  • [学会発表] がん研究におけるフェロトーシス シンポジウム2:生体微量金属が関与する疾患メカニズムと治療戦略の新機軸2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第30回日本微量元素学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 病理学研究の楽しみ2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      令和元年度病理診断法医鑑定夏季集中講習会
    • 招待講演
  • [学会発表] アスベストは卵巣表層上皮に鉄過剰状態を形成し卵巣癌の発がんに関わる2019

    • 著者名/発表者名
      本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆、豊國伸哉
    • 学会等名
      第34回発癌病理研究会
  • [学会発表] 教育講演:アスベスト曝露による中皮腫発症機構の解明とその予防2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第1回日本石綿・中皮腫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] シンポジウム7:マウスモデルを用いた発がん研究を再考する 発がん実験から確立されたフェロトーシスのコンセプト2019

    • 著者名/発表者名
      豊國伸哉
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] アスベストは鉄過剰環境を形成し卵巣癌の発癌に関わる2019

    • 著者名/発表者名
      本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆、豊國伸哉
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] シンポジウム21:発がん過程におけるゲノムと環境因子の相互作用 鉄を介した酸化ストレスによる動物発がんモデルとゲノム変化2019

    • 著者名/発表者名
      赤塚慎也、蒋麗、伊藤文哉、豊國伸哉
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Carbonic anhydrase 9 maintains iron metabolism and redox homeostasis in human malignant mesothelioma cells.2019

    • 著者名/発表者名
      李賛、蒋麗、豊國伸哉
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [図書] Chapter 2. Iron metabolism and ferroptosis. In Daolin Tang, ed. Ferroptosis in health and diseases.2019

    • 著者名/発表者名
      Toyokuni S, Yanatori I
    • 総ページ数
      27-41
    • 出版者
      Springer Nature Switzerland; Cham, Switzerland
    • ISBN
      978-3-030-26779-7

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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