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2017 年度 実績報告書

SLC15A4によるリソソーム生合成制御と炎症制御

研究課題

研究課題/領域番号 17H04070
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

反町 典子  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子炎症制御プロジェクト長 (30217468)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード炎症 / アミノ酸トランスポーター / アレルギー
研究実績の概要

本研究は、アミノ酸トランスポーターSLC15A4によるmTORC1制御を介した炎症制御機構の解明とリソソーム生合成系の制御機構を理解することを目的として行っている。本年度は、(1)マスト細胞におけるSLC15A4の分泌リソソーム合成制御機構、(2)SLC15A4会合分子の探索、(3)SLC15A3による免疫応答制御について、解析を進めた。
(1)マスト細胞におけるSLC15A4の分泌リソソーム合成制御機構:SLC15A4欠損マスト細胞において、mTORC1活性低下を介してTFEBの核内移行とそれに伴うリソソーム生合成系であるCLEARネットワーク遺伝子群の上昇が認められ、分泌顆粒形成にも形態学的異常が認められた。SLC15A4欠損マスト細胞ではヒスタミンおよびセロトニンの顆粒内含有量の増加と分泌機能の亢進が認められ、SLC15A4-mTORC1基軸はマスト細胞の恒常性維持と機能発現に重要であることが明らかとなった。
(2)SLC15A4会合分子の探索:免疫沈降法によってSLC15A4と共沈するタンパク質の同定を試みていたが、目的タンパク質の同定には至らなかった。現在ビオチンタグ法を改良した手法を用いてSLC15A4近隣分子を網羅的に同定するための細胞樹立を進めている。
(3)SLC15A3による免疫応答制御:SLC15A3とSLC15A4のダブルノックアウトマウスを作出し、疾患モデルを解析した結果、これら相同性を示す2種類のアミノ酸トランスポーターは独立の機能を有することを明らかになった。SLC15A3欠損マウスを用いて、種々の病態モデルを作出し、野生型との比較を行った結果、SLC15A3が重要な役割を果たす病態を見出し、そのメカニズムの解明を進めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SLC15A4会合分子の同定が順調に進捗しておらず、手法を変更して準備を進めているため、それについては遅延をきたしているが、SLC15A4のリソソーム生合成制御について、マスト細胞での知見の論文化が完了したこと、またSLC15A3の病態形成における重要な役割が見出されたことから予想外の研究展開に至ったことから、総合的にみると順調に成果が得られていると考えている。

今後の研究の推進方策

SLC15A4会合分子の探索については、今後ビオチンタグ法の改良法に手法を変更して試みる。細胞準備を進めつつ、ビオチンタグ法の予備検討を進めている状況にある。また、予定より早くSLC15A3の病態形成における重要な役割が明らかとなってきたため、今後SLC15A3による病態形成のメカニズムについて論文化を進めたい。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of Michigan(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Michigan
  • [雑誌論文] 炎症・感染応答を担うオルガネラ2018

    • 著者名/発表者名
      小林俊彦、向井康治朗、田口友彦、反町典子
    • 雑誌名

      臨床免疫アレルギー科

      巻: 69 ページ: 99-106

  • [雑誌論文] Lysosome biogenesis regulated by the amino-acid transporter SLC15A4 is critical for functional integrity of mast cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Tsutsui H, Shimabukuro-Demoto S, Yoshida-Sugitani R, Karyu H, Furuyama-Tanaka K, Ohshima D, Kato N, Okamura T, Toyama-Sorimachi
    • 雑誌名

      Int Immunol.

      巻: 29 ページ: 551-566

    • DOI

      10.1093/intimm/dxx063.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel role for PHT1 in the disposition of l-histidine in brain: In vitro slice and in vivo pharmacokinetic studies in wildtype and Pht1 null mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Wang XX, Hu Y, Keep RF, Toyama-Sorimachi N, Smith DE.
    • 雑誌名

      Biochem Pharmacol.

      巻: 124 ページ: 94-102

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2016.11.012.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] トランスポータータンパク質を標的とした自己免疫疾患治療薬の探索2018

    • 著者名/発表者名
      Noriko Toyama-Sorimachi
    • 学会等名
      第138年会日本薬学会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 炎症シグナルのハブとしてのエンドリソソームとその制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      小林俊彦、反町典子
    • 学会等名
      第69回日本細胞生物学会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] リソソーム局在型オリゴペプチドトランスポーターSLC15A4によるマスト細胞の炎症応答制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      小林俊彦, 筒井英充,大島大輔,反町典子
    • 学会等名
      第12回トランスポーター研究会年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulatory role of SLC15A3 in the systemic inflammation.2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Tsutsui H, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N
    • 学会等名
      第46回日本免疫学会総会・学術集会
  • [学会発表] Regulatory role of a lysosome-resident oligopeptide transporter SLC15A4 in the inflammatory responses of mast cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Tsutsui H, Ohshima D, Toyama-Sorimachi N.
    • 学会等名
      Annual meeting of the International Cytokine and Interferon Society (Cytokines 2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] Lysosome-resident amino acid/oligopeptide transporter, SLC15A4, as a therapeutic target for systemic lupus erythematosus2017

    • 著者名/発表者名
      Noriko Toyama-Sorimachi, Toshihiko Kobayashi
    • 学会等名
      第32回年会薬物動態学会シンポジウム
    • 招待講演
  • [備考] 国立国際医療研究センター研究所分子炎症制御プロジェクト

    • URL

      http://square.umin.ac.jp/Sori_Lab/

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-05-23  

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