| 研究課題/領域番号 |
17H04070
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
反町 典子 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子炎症制御プロジェクト長 (30217468)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 炎症 / アミノ酸トランスポーター / エンドリソソーム |
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| 研究実績の概要 |
昨年度に続き、エンドソーム/リソソーム局在型アミノ酸トランスポーターSLC15A3およびSLC15A4の炎症病態形成における役割とメカニズムの解明を進め、以下の成果を得た。
(1) SLC15A3の炎症病態形成における役割：SLC15A3欠損マウスで、び慢性肺胞出血(diffuse alveolar hemorrhage：DAH)の病態が著しく改善することを見出し、そのメカニズムとしてSLC15A3が炎症抑制または終息にかかるサイトカイン産生に重要な役割を果たすことを見出し、論文化を進めている。また当該トランスポーターが腫瘍内血管新生と増殖支持に関わること、炎症病巣での線維化に重要な役割を果たすことを見出し、メカニズムの解明に向けて骨髄移植による責任細胞の探索と、得られた結果の検証のためにコンディショナルノックアウトマウスの作出を進めた。
(2) 炎症シグナルにおけるCLEARネットワークが果たす役割：マスト細胞のCLEARネットワークに依存した分泌顆粒形成にI型インターフェロンが重要な役割を果たしていること、I型インターフェロンが全身性アナフィラキシーを負に制御していることを見出し、論文化を行なった。
(3) SLC15A4によるmTORC1制御：SLC15A4の会合分子を探索し、mTORC1構成分子との相互作用を見出し、その生理的意義について解析を行った。
(4) SLC15A3/SLC15A4二重欠損マウスの免疫機能解析：種々の病態モデルを解析した結果、これら2種類のトランスポーターは相補的に機能せず、独立した機能を果たすことが明らかとなったことから、今後はそれぞれ単一遺伝子欠損マウスを中心に解析を進めることとした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
SLC15A3が様々な炎症性疾患の病態形成に極めて重要な役割を果たしていることが明らかとなり、その責任細胞の探索において候補細胞の同定に至っており、新たな炎症制御機構に発展する可能性を見出している。またSLC15A4の新たな会合分子の同定に至り、当該トランスポーターの新たな機能につながる可能性が得られている。A3, A4いずれもその疾患横断的病態改善効果を鑑みると、創薬標的候補としての大きな可能性が得られ、今後その妥当性の証明も含め新たな重要な課題を見出すことができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) SLC15A3の炎症病態形成における役割： び慢性肺胞出血(diffuse alveolar hemorrhage：DAH)の病態形成にSLC15A3が果たす役割について、コンディショナルノックアウトマウスを用いて責任細胞の検証を行い、抗炎症性サイトカイン産生が誘導されるメカニズムについて、エンドリソソームに依存したシグナル経路に着目をして解析を進める。平行して、これまで得られた知見の論文化を進める。SLC15A3による腫瘍内血管新生及び腫瘍増殖支持においては、責任細胞の検証および血管新生因子の発現解析を行い、その結果を含め論文化を進める。線維化モデルにおいても同様に、責任細胞の検証および責任細胞におけるSLC15A3の役割について、サイトカイン産生、エンドリソソームの制御等に焦点を当てて解析を進め、論文化を行う。
(2) 炎症シグナルにおけるCLEARネットワークが果たす役割：マスト細胞のCLEARネットワークについては論文化が終了したことから区切りをつける。SLC15A4-mTORC1-TFEB機軸について、今後はマクロファージおよび(1)で明らかになる責任細胞に焦点を当て、当該トランスポーター機能とCLEARネットワークに依存した炎症制御機構の包括的理解を進める。
(3) SLC15A4によるmTORC1制御：SLC15A4のmTORC1構成分子との相互作用の生理的意義を、オートファジーおよびタンパク分解に焦点をあて、特に炎症の終息に伴うシグナルモジュールの維持、分解における当該トランスポーターとエンドリソソームシステムの制御について理解を進める。
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