結核菌潜伏感染カニクイザルによる結核発症機構の解明と発症阻止ワクチンの開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04079
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 保富 康宏 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, センター長 (90281724)
• 研究分担者: 辻村 祐佑 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, 研究員 (30512404) ; 山本 拓也 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 免疫老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60752368)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 結核 / ワクチン / カニクイザル

研究実績の概要

結核は世界中で蔓延し、800万人以上の新規患者、100万人以上の死亡者が現在でも出ている。我が国でも毎年多くの発症者が確認されており、先進国中では中等度発症国となっている。結核菌は宿主の体内環境に適応し長期に潜伏感染する細胞内寄生細菌であり、宿主の免疫力によって休眠状態になっている。世界保健機関 (WHO) の報告では人類の30%が結核菌に感染していると述べられており、そのうちの5~10%が感染後2年以内に活動性結核を発症するが大半は非発症のままである)。また一生のうち潜伏性結核感染が活動性結核に進展する（治癒後再発を含む）のは10%と言われている。しかしながら発症を防御するような予防ワクチンや治療薬、発症に至る詳細な解析や診断マーカーは存在しない。カニクイザルは唯一最良のヒト結核モデルと考えられており、ヒトで認められる病変が観察され、ヒトと同様の潜伏性感染/再活性化が再現されることから、詳細な病態解析も行われている。報告から低量の結核菌感染にてカニクイザルの45%が潜伏性感染になり、ヒトでの報告同様に抗TNF抗体投与で再活性化を促せる。本研究において解明されるべき点は1) 新規粘膜免疫誘導型ワクチンによる潜伏状態からの肺結核発症抑制効果と誘導される免疫反応の検討、2) 潜伏感染から発症に至るメカニズムの解析や診断マーカーの探索である。この目的を遂行するために、カニクイザルの非感染/潜伏感染/活性化のそれぞれのモデルを樹立し、コロニーを作製・維持を行った。また、結核菌の感染予防ならびに再活動化の抑制もできる新規粘膜免疫誘導型ワクチンを開発し、検討したところ、既存のBCGワクチン以上に肺での結核菌の予防効果を示した。さらに潜伏感染カニクイザルにおいては極めて効果的な免疫反応が呼吸器に誘導されていることは確認された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Echocardiographic evaluation of cardiac function in cynomolgus monkeys over a wide age range. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Koie H, Pai C, Ito-Fujishiro Y, Kanayama K, Sankai T, Yasutomi Y, Ageyama N.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0128
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of an effective alternative model for in vivo hypnozoite-induced relapse infection: A Japanese macaque (Macaca fuscata) model experimentally infected with Plasmodium cynomolgi.. (2020)
  • 著者名/発表者名: .Kawai S, Annoura T, Araki T, Shiogama Y, Soma S, Takano JI, Sato MO, Kaneko O, Yasutomi Y, Chigusa Y
  • 雑誌名: Parasitol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.parint.2020.102096
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich alpha 2 glycoprotein is a new marker for active disease of tuberculosis (2020)
  • 著者名/発表者名: .Fujimoto M, Matsumoto T, Serada S, Tsujimura Y, Hashimoto S, Yasutomi Y, Naka T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60450-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intranasal vaccination with HBs and HBc protein combined with carboxyl vinyl polymer induces strong neutralizing antibody, anti-HBs IgA, and IFNG response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada T, Yamamoto N, Kayesh MEH, Tsukiyama-Kohara K, Hasegawa H, Miyazaki T, Takano JI, Shiogama Y, Yasutomi Y, Goh Y, Yoshida O, Hiasa Y, Kohara M。
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 520 ページ: 86-92
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Construction of complete Tupaia belangeri transcriptome database by whole-genome and comprehensive RNA sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada T, Tsukiyama-Kohara K, Shin-I T, Yamamoto N, Kayesh MEH, Yamane D, Takano JI, Shiogama Y, Yasutomi Y, Ikeo K, Gojobori T, Mizokami M, Kohara M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 26 ページ: 12372
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48867-x.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional electron microscopy analysis reveals endopolygeny-like nuclear architecture segregation in Plasmodium oocyst development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki T, Kawai S, Kakuta S, Kobayashi H, Umeki Y, Saito-Nakano Y, Sasaki T, Nagamune K, Yasutomi Y, Nozaki T, Franke-Fayard B, Khan SM, Hisaeda H, Annoura T.
  • 雑誌名: Parasitol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.parint.2019.102034.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a new formula for QT interval correction using a large colony of cynomolgus monkeys. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Koie H, Kato-Tateishi M, Pai C, Ito-Fujishiro Y, Kanayama K, Sankai T, Yasutomi Y, Ageyama N
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Immunization with components of the viral fusion apparatus elicits antibodies that neutralize Epstein-Barr virus in B cells and epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bu W, Joyce MG, Nguyen H, Banh DV, Aguilar F, Tariq Z, Yap ML, Tsujimura Y, Gillespie RA, Tsybovsky Y, Andrews SF, Narpala SR, McDermott AB, Rossmann MG, Yasutomi Y, Nabel GJ, Kanekiyo M, Cohen JI,
  • 雑誌名: Immunity 巻: 50 ページ: 1305-1316
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Avian H5N1 influenza virus infection causes severe pneumonia in the Northern tree shrew (Tupaia belangeri).Virology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada T, Yasui F, Honda T, Kayesh MEH, Takano JI, Shiogama Y, Yasutomi Y, Tsukiyama-Kohara K, Kohara M.
  • 雑誌名: Virology 巻: 529 ページ: 101-110
  • DOI: 10.1016/j.virol.2019.01.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Masuta Y, Momota M, Kanekiyo M, Kanuma T, Takahama S, Moriishi E, Yasutomi Y, Saito T, Graham BS, Takahashi Y, Ishii KJ
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 ページ: 81-90
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy069
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated Membrane Cholesterol Disrupts Lysosomal Degradation to Induce β-Amyloid Accumulation: The Potential Mechanism Underlying Augmentation of β-Amyloid Pathology by Type 2 Diabetes Mellitus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Ueda N, Suzuki K, Shimozawa N, Yasutomi Y, Kimura N.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 1892 ページ: 391-404.
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.011.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SOCS1 antagonist-expressing recombinant BCG enhances anti-tuberculosis protection in a mouse model, (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Soma S, Inada H, Kanuma T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 203 ページ: 188-197
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800694
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Inflammation Imaging of Non-Human Primate Hearts Using an Antibody Specific for Tenascin-C. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ageyama,N.,Kurosawa,H., Fujimoto,O., Uehara,T., Hiroe,M., Arano,Y., Yoshida,T., Yasutomi,Y., Imanaka-Yoshida,K.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 60 ページ: 151-158
  • DOI: 10.1536/ihj.17-734
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Partial Deletion of Glycoprotein B5R Enhances Vaccinia Virus Neutralization Escape while Preserving Oncolytic Function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatake M., Kurosaki H., Kuwano N., Horita K., Ito M., Kono H., Okamura T., Hasegawa K., Yasutomi Y., Nakamura T.
  • 雑誌名: Mol Ther Oncolytics 巻: 14 ページ: 159-171
  • DOI: 10.1016/j.omto.2019.05.003
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] SOCS1 antagonist-expressing recombinant BCG enhances anti-tuberculosis protection in a mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 103rd Immunology 2019, American Association of Immunology,
  • 国際学会
• [学会発表] Essential role of primate in vaccine development in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 13th Vaccine congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hepatitis E virus vaccine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 7th National Virology Conference Mongolia
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Mucosal Vaccine (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura Y, Yasutomi Y.
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: ELSEVIER