| 研究課題/領域番号 |
17H04086
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
山下 政克 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00311605)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | グルタミン / α-ケトグルタル酸 / T細胞 / エピゲノム / 免疫記憶 / 抗腫瘍活性 / 疲弊 / 老化 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度までの研究により、T細胞抗原受容体（TCR）刺激により細胞内グルタミン濃度が最も早く、かつ最も著しく増加することがわかっていた。また、TCR刺激による細胞内グルタミン濃度の上昇は、細胞外グルタミンの存在に大きく依存していたことから、TCR刺激によりT細胞は細胞外のグルタミンを取り込んでいることが予想された。そこで今年度は、のT細胞分化・機能発現におけるグルタミンの役割について解析を行った。
その結果、細胞内グルタミン濃度の上昇は、T細胞の活性化に伴う解糖系の持続的活性化に必要であることがわかった。グルタミンは、細胞内でグルタミン酸を経てα-ケトグルタル酸（α-KG）に代謝される。そこで、α-KGの解糖系活性化能について検討を行ったところ、α-KGはmTORC1の活性化を介してT細胞の解糖能を上昇させることが明らかとなった。さらに、α-KGを介した持続的な解糖系の活性化が、CD8 T細胞の疲弊や老化を誘導する可能性を見出した。また、グルタミン-α-KG経路を制限により、CD8 T細胞養子免疫療法における抗腫瘍活性が上昇すること、メモリーCD8 T細胞への分化が促進され、二次免疫応答が増強されることも示された。これらの結果は、グルタミンの代謝を調節することで、T細胞依存的免疫応答を制御できる可能性を示唆している。
α-KGは、ヒストンやDNA脱メチル化酵素の補因子であることから、続いて、グルタミン-α-KG経路のT細胞エピゲノム形成における役割について解析した。その結果、グルタミン-α-KG経路は、ヒストンH3K27メチル化レベルの制御に関与していることが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度までの２年間の解析で、グルタミン-α-KG経路によるT細胞依存的免疫応答のエピゲノム制御という概念を提唱できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度に行った予備検討の結果から、グルタミン-α-KGが、CD8 T細胞の分化と機能のエピジェネティック制御に重要な役割を担っていることが分かった。しかし、グルタミンがどのような経路を介してα-KGに代謝されているのかについては、まだ明らかとなっていない。グルタミンは、酸化的脱アミノ化、もしくはアミノ基転位反応によりグルタミン酸を介してα-KGに代謝される。そこで本年度は、グルタミナーゼ（Gls）1/2、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（Got）1、ホスホセリンアミノ基転移酵素（Psat）1などのT細胞特異的欠損マウスを用いて、T細胞において重要なグルタミン代謝経路を特定する。
また、これまでT細胞におけるグルタミン-α-KG経路の役割をCD8 T細胞と抗腫瘍活性、リアステリア感染モデルにおけるメモリーCD8 T細胞分化、CD8 T細胞の老化・疲弊をモデルに解析してきたため、CD4 T細胞での解析は遅れている。そこで本年度の研究の方向性として、グルタミン-α-KG経路のヘルパーT細胞サブセット分化やアレルギー、自己免疫疾患発症における役割についての解析にも注力したいと考えている。
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