抗酸菌による宿主免疫抑制活性を担う分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04087
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 抗酸菌 / 免疫受容体

研究実績の概要

抑制性免疫受容体が認識する抗酸菌由来脂質を同定した。受容体欠損マウス由来のマクロファージ、樹状細胞を用いて抗酸菌に対する応答を調べた結果、特定のケモカイン産生が選択的に上昇していることが明らかとなった。受容体欠損マウスと野生型マウスで感染に対する応答を比較した結果、欠損マウスでは抗酸菌抗原特異的なT細胞応答が増強していることが判明し、結核菌が宿主免疫を抑制する分子機構の一端が明らかとなった。また、PGLを認識する抑制型受容体を同定した。ヒト受容体を介する抗酸菌応答をマウスで再現するため、抑制型受容体ヒト化マウスを樹立したところ、感染に対する感受性が増強することが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

結核菌脂質を認識する新規抑制性受容体を同定し、その抑制機構を細胞レベル、個体レベルで明らかにできたため。

今後の研究の推進方策

抑制性受容体が認識する抗酸菌由来リガンドの同定と機能解析を目的とし、各種クロマトグラフィーを用いた分離とレポーター活性評価、質量分析解析を並行して進め、宿主免疫抑制活性を司る抗酸菌リガンドの同定並びにその作用機序解明を目指す。また、様々な脂質を介する結核菌の免疫抑制活性の分子機序解明を目的とし、GPL、並びにPGLを認識する受容体を探索し、候補受容体に関して自然免疫、獲得免疫における機能を解析することで、抗酸菌特有の糖脂質が持つ宿主免疫抑制機能を担う分子機構の解明を目指す。

備考

分子免疫制御分野 山崎研究室
http://molimm.biken.osaka-u.ac.jp/member/yamasaki

研究成果

• [国際共同研究] Duke University School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Duke University School of Medicine
• [国際共同研究] University of Massachusetts(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Massachusetts
• [国際共同研究] East Tennessee State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: East Tennessee State University
• [国際共同研究] Sydney University(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Sydney University
• [国際共同研究] ヴィクトリア大学(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: ヴィクトリア大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] Discovery of Salmonella trehalose phospholipids reveals functional convergence with mycobacteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Reinink P, Buter J, Mishra VK, Ishikawa E, Cheng TY, Willemsen PTJ, Porwollik S, Brennan PJ, Heinz E, Mayfield JA, Dougan G, van Els CA, Cerundolo V, Napolitani G, Yamasaki S, Minnaard AJ, McClelland M, Moody DB, Van Rhijn I.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 ページ: 757～771
  • DOI: 10.1084/jem.20181812
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Essential roles of C-type lectin Mincle in induction of neuropathic pain in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Asako、Miyake Yasunobu、Kobayashi Kimiko、Murata Yuzo、Iizasa Sayaka、Iizasa Ei’ichi、Yamasaki Sho、Hirakawa Naomi、Hara Hiromitsu、Yoshida Hiroki、Yasaka Toshiharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 872
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37318-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timmer MSM. The effects of trehalose glycolipid presentation on cytokine production by GM-CSF macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Stocker BL, Kodar K, Wahi K, Foster AJ, Harper JL, Mori D, Yamasaki S
  • 雑誌名: Glycoconj J. 巻: 36 ページ: 69～78
  • DOI: 10.1007/s10719-018-09857-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cationized liposomal keto-mycolic acids isolated from Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Gu?rin induce antitumor immunity in a syngeneic murine bladder cancer model (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Takayuki、Miyazaki Jun、Kojima Takahiro、Kandori Shuya、Shiga Masanobu、Kawahara Takashi、Kimura Tomokazu、Naka Takashi、Kiyohara Hideyasu、Watanabe Miyuki、Yamasaki Sho、Akaza Hideyuki、Yano Ikuya、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: e0209196
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0209196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of glycerolipids containing simple linear acyl chains or aromatic rings and evaluation of their Mincle signaling activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru Takanori、Ikeno Risa、Shuchi Yusuke、Iwamatsu Toshiki、Tadokoro Takashi、Yamasaki Sho、Fujimoto Yukari、Furukawa Atsushi、Maenaka Katsumi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 55 ページ: 711～714
  • DOI: 10.1039/c8cc07322h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 12-O-Mono- and Diglycosyl-oxystearates, a New Class of Agonists for the C-type Lectin Receptor Mincle (2018)
  • 著者名/発表者名: Van Huy Le、Tanaka Chiaki、Imai Takashi、Yamasaki Sho、Miyamoto Tomofumi
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 10 ページ: 44～49
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipoteichoic acid anchor triggers Mincle to drive protective immunity against invasive group AStreptococcusinfection (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai Takashi、Matsumura Takayuki、Mayer-Lambertz Sabine、Wells Christine A.、Ishikawa Eri、Butcher Suzanne K.、Barnett Timothy C.、Walker Mark J.、Imamura Akihiro、Ishida Hideharu、Ikebe Tadayoshi、Miyamoto Tomofumi、Ato Manabu、Ohga Shouichi、Lepenies Bernd、van Sorge Nina M.、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: E10662～E10671
  • DOI: 10.1073/pnas.1809100115
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of Branched Trehalose Glycolipids and Their Mincle Agonist Activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Bird Jessie H.、Khan Ashna A.、Nishimura Naoya、Yamasaki Sho、Timmer Mattie S. M.、Stocker Bridget L.
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 83 ページ: 7593～7605
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b03269
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mincle: 20 years of a versatile sensor of insults (2018)
  • 著者名/発表者名: Lu Xiuyuan、Nagata Masahiro、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 ページ: 233～239
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy028
  • 査読あり
• [雑誌論文] High affinity sugar ligands of C-type lectin receptor langerin (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota Fumi、Hirayama Tetsuya、Kizuka Yasuhiko、Yamaguchi Yoshiki、Fujinawa Reiko、Nagata Masahiro、Ismanto Hendra S.、Lepenies Bernd、Aretz Jonas、Rademacher Christoph、Seeberger Peter H.、Angata Takashi、Kitazume Shinobu、Yoshida Keiichi、Betsuyaku Tomoko、Kida Kozui、Yamasaki Sho、Taniguchi Naoyuki
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1862 ページ: 1592～1601
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.04.004
  • 査読あり
• [学会発表] RECOGNITION OF MYCOBACTERIAL GLYCOLIPIDS VIA HOST IMMUNE RECEPTORS (2019)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP), 21st International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recognition of tissue damage via C-type lectin receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: Next Gen Immunology in Health and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recognition of intracellular metabolites through C-type lectin receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: The 8th NIF Winter School on Advanced Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫受容体による脂質認識機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会テクニカルセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質認識免疫受容体ファミリーを介する生体防御応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体を介する抗酸菌認識機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第14回霊長類医科学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune responses via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: Cluster Science Days2018 and the 10th international symposium of IFReC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of unique bacterial steroids that promote deleterious inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nagata and Sho Yamasaki
  • 学会等名: Cluster Science Days2018 and the 10th international symposium of IFReC
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体を介する異物認識と免疫応答/Regulation of immune responses via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Immune regulation via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: Bilateral workshop with the German Immunology Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune responses via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: Seminar at Transla TUM
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of Immune Responses through C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: ECI2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体を介する損傷自己成分の認識と応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第27回日本Cell Death学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体を介する異物認識と免疫応答/Regulation of immune responses via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第83回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体と慢性炎症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: さきがけ慢性炎症継続領域会議 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 糖脂質受容体による免疫応答と炎症の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体による結核菌脂質認識とその応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第93回日本結核病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune responses via C-type Lectin Receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: The RIKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology, RIKEN Center for Integrative Medical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体を介する糖脂質認識と免疫応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Sensing damaged tissue via C-type lectin receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death
  • 国際学会 / 招待講演