樹状細胞サブセットによる免疫制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04088
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / サブセット / T細胞 / 発がん / 腸管免疫

研究実績の概要

XCR1を発現する樹状細胞サブセット（XCR1+DC）は、腸管T細胞集団を維持することにより、腸管免疫の恒常性維持に関与する。XCR1+DCを恒常的に欠失するマウス（XCR1-DTAマウス）において、腸管T細胞の中でも特に、腸管特有のT細胞サブセット（CD4+CD8aa+T細胞）の減少が著明であったことから、CD4+CD8aa+T細胞の前駆細胞の解析を行った。CD4+CD8aa+T細胞はCD4+CD8-T細胞から分化すると考えられているので、XCR1-DTAマウスの脾臓からCD4+CD8-T細胞を採取し、T細胞を欠損するRAG2欠損マウスに移入したところ、CD4+CD8aa+T細胞が検出された。また、胸腺内の前駆細胞（IELp）についても、数、CD4+CD8aa+T細胞への分化能共に正常であった。この結果から、XCR1-DTAマウスにおいて、CD4+CD8aa+T細胞の前駆細胞は正常に存在することが示唆された。また、XCR1+DCは胸腺や脾臓にも存在するが、腸管局所においてT細胞集団の維持に関与することが明らかになった。
さらに、XCR1-DTAマウスに種々の病態モデルを適用し、XCR1+DCの機能的意義の解明を進めている。XCR1+DCは抗がん免疫に重要とされているが、発がんモデルにおける知見はほとんど報告されていない。そこで、炎症をベースとした発がん剤投与モデル（Azoxymethane-dextran sodium sulfate (AOM-DSS)モデル）の解析を行った。炎症の程度はXCR1-DTAマウスにおいて高い傾向を示したが、発がんの頻度は特に変わらなかった。このことからXCR1+DCは、炎症の制御には関与しているものの、発がんに関しては、促進的にも制御的にも作用していないことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

いくつか新たに遺伝子改変マウスを作成する必要が生じたが、それらの作成、解析も順調に進んでいる。これまでに得られた遺伝子改変マウスはユニークな実験系であり、国内、国外で様々な共同研究がスタートしその成果が蓄積されつつあり、当研究室での知見との相乗効果が期待される状況にある。

今後の研究の推進方策

XCR1+DCが制御する腸管免疫の制御機構の解明を進める。XCR1+DC優位に発現する機能分子群の選別を進め、遺伝子改変マウスの作成、解析を進める。また、XCR1+DCを誘導的あるいは恒常的に欠失するマウスを用いて、腸炎モデルばかりでなく、様々な発がんモデルの解析を進め、XCR1+DCの新たな機能的意義の解明を進める。得られた知見の解析を進め、学会発表、論文発表、メディア発表などにより成果を広く発信する。

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harvard Medical School/Emory University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harvard Medical School/Emory University
  • 他の機関数: 19
• [国際共同研究] Univ. of Melbourne/Australian National University/Telethon Kids Institute(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ. of Melbourne/Australian National University/Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] Mainz Univ/Bonn Univ/University Hospital Cologne(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ/Bonn Univ/University Hospital Cologne
  • 他の機関数: 7
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute(Italy)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute
• [国際共同研究] London Research Institute(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Ultraviolet B-induced maturation of CD11b-Type langerin－ dendritic cells controls the expansion of Foxp3+ regulatory T cells in the skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.S. Yamazaki, M. Odanaka, A. Nishioka, S. Kasuya, H. Shime, H. Hemmi, M. Imai, D. Riethmacher, T. Kaisho, N. Ohkura, S. Sakaguchi and A. Morita.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 200 ページ: 119-129
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701056.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD8+ T cells orchestrate pDC-XCR1+ dendritic cell spatial and functional cooperativity to optimize priming. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Brewitz, S. Eickhoff, S. Daehling, T. Quast, S. Bedoui, R. A. Kroczek, C. Kurts, N. Garbi, W. Barchet, M. Iannacone, F. Klauschen, W. Kolanus, T. Kaisho, M. Colonna, R. N. Germain, W. Kastenmueller.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 46 ページ: 205-219
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.01.003.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mast cells are crucial for induction of group 2 innate lymphoid cells and clearance of helminth infections (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.C. Shimokawa, T. Kanaya, M. Hachisuka, K. Ishiwata, H. Hisaeda, Y. Kurashima, H. Kiyono, T. Yoshimoto, T. Kaisho, H. Ohno.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 46 ページ: 863-874
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2017.04.017.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a novel CD4+ TCR transgenic line that reveals a dominant role for CD8+ DC and CD40-Signaling in the generation of helper and CTL responses to blood stage malaria. (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.D. Fernandez-Ruiz, LS. Lau, N. Ghazanfari, ..names of 12 authors were removed,,, A. Cozijnsen, V. Mollard, AD. Uboldi, CJ. Tonkin, TF. de Koning-Ward, PR. Gilson, T. Kaisho, A. Haque, BS. Crabb, FR. Carbone, GI. McFadden, WR. Heath.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 199 ページ: 4165-4179
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700186.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential involvement of the CX3CL1-CX3CR1 axis in bleomycin-induced pulmonary fibrosis via regulation of fibrocyte and M2 macrophage migration. (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Y. Ishida, A. Kimura, M. Nosaka, Y. Kuninaka, H. Hemmi, I. Sasaki, T. Kaisho, N. Mukaida, T. Kondo.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 16833
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17007-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 樹状細胞による腸管免疫恒常性維持機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大田友和、改正恒康
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35 ページ: 1103-1109
• [雑誌論文] 樹状細胞 (2017)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 67 ページ: 606-611
• [学会発表] Spi-Bは圧負荷による心不全の病態形成において炎症と線維化を抑制して保護的に機能する (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.木村章彦、福田有里、加藤喬、佐々木泉、改正恒康、近藤稔和
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 樹状細胞サブセットに注目したがんペプチドワクチンの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、松田健司、尾島敏康 早田啓治、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第38回 癌免疫外科研究会
• [学会発表] 粘膜感染防御における腸管特殊上皮M細胞の役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村有孝、國澤純、改正恒康、清野宏、長谷耕二
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] がん抗原ペプチドの生体内樹状細胞サブセット送達によるワクチン療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、松田健司、早田啓治、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第30回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] An Ets family member, Ets2 is required for Cholera toxin-induced arginase-1 gene expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Negoro, M. Tane, M. Morinaka, Y. Fukuda, I. Sasaki, T. Kaisho
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会学術集会記録
• [学会発表] Roles of arginine and methionine metabolism in cholera toxin-induced adjuvant effects. (2017)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Orimo, H. Hemmi, T. Ozasa, Y. Fukuda, S. Fukuda, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会学術集会記録
• [学会発表] Spi-C inhibits expression of a subset of Toll-like receptor 4-inducible genes in intestinal CX3CR1high macrophages and prevents colonic inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kayama, M. Kohyama, H. Arase, T. Kaisho, K. Takeda.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会学術集会記録
• [学会発表] Decline of lysyl oxidase protein causes acute aortic dissection in Spi-B knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: A. Taruya, A. Kimura, Y. Ishida, M. Nosaka, K. Yumi, I. Sasaki, T. Kaisho, T. Kondo.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会学術集会記録
• [学会発表] Spi-B plays a protective role in pressure overload-induced heart failure through attenuation of cardiac inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.A. Kimura, Y. Ihida, M. Nosaka, I. Sasaki, H. Yamamoto, Y. Kuninaka, T. Kato, Y. Fukuda, T. Kaisho, T. Kondo.
  • 学会等名: 22nd World Congress Heart Disease
  • 国際学会
• [備考] 和歌山県立医科大学 先端医学研究所 生体調節機構研究部
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/med/seitai/index.php