樹状細胞サブセットによる免疫制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04088
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / マクロファージ / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

本研究では、ケモカイン受容体XCR1を発現する樹状細胞サブセット（XCR1+DC）を恒常的に欠失するマウス（XCR1-DTAマウス）を用いて、XCR1+DCの機能的意義の解析を進めている。今回、移植片対宿主病（GVHD）におけるXCR1+DCの機能的意義を検討した。GVHDは、骨髄細胞と脾臓細胞を、MHCが異なる野生型マウス（レシピエント）へ移植することにより誘導した。具体的には、放射線照射した野生型マウス（レシピエント）に、X線照射したXCR1-DTAマウス由来の骨髄細胞と脾臓細胞をドナーとして移植した場合（A）と、野生型マウス由来の骨髄細胞と脾臓細胞をドナーとして移植した場合（B）の生存率を比較した。その結果、（A）の生存率が（B）よりも高く、ドナー由来のXCR1+DCがGVHDの病態に関与することが示唆された。
また、本研究では、これまでに、粘膜系免疫アジュバントであるコレラ毒素（CT）のBサブユニット（CTB）が、リポ多糖（LPS）と相乗的に、腹腔内に常在するマクロファージ（腹腔マクロファージ）から炎症性サイトカインIL-1β産生を誘導することを明らかにしていたが、さらに、CTBにより発現が誘導される遺伝子群の解析を行ったところ、小胞体ストレス応答に関与する遺伝子群の発現が誘導されることを見出した。そして、阻害剤を用いて、小胞体ストレスセンサーのうち、IRE1αがCTBによるIL-1β産生誘導に関与することを見出した。この結果から、小胞体ストレス応答が、CTBによる炎症性サイトカイン産生誘導に関与することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale Univ./Harvard Medical School/Emory Univ.
  • 他の機関数: 31
• [国際共同研究] Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: Univ.of Melbourne/Australian National Univ./Telethon Kids Institute
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Mainz Univ./Univ. Hospital Wuerzburg/Univ. Hospital Cologne
  • 他の機関数: 11
• [国際共同研究] London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: London Research Institute/Imperial College/Cardiff Univ.
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] San Raffaele Scientific Institute/ICGEB(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: San Raffaele Scientific Institute/ICGEB
• [雑誌論文] Osteoprotegerin-dependent M-cell self-regulation balances gut infection and immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Kimura, Y. Nakamura, N. Kobayashi, K. Shiroguchi, E. Kawakami, M. Mutoh, H. Iwanaga, T. Yamada, M. Hisamoto, M. Nakamura, N. Udagawa, S. Sato, T. Kaisho, T. Iwanaga, K. Hase.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11 ページ: 234
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13883-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microfold Cell-Dependent Antigen Transport Alleviates Infectious Colitis by Inducing Antigen-Specific Cellular Immunity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakamura, H. Mimura, J. Kunisawa, Y. Furusawa, D. Takahashi, Y. Fujimura, T. Kaisho, H. Kiyono, K. Hase
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: Epub ページ: Epub
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0263-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anticancer effects of chemokine-directed antigen delivery to a cross-presenting dendritic cell subset with immune checkpoint blockade (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Mizumoto, H. Hemmi, M. Katsuda, M. Miyazawa, Y. Kitahata, A. Miyamoto, M. Nakamori, T. Ojima, K. Matsuda, M. Nakamura, K. Hayata, Y. Fukuda-Ohta, M. Sugiyama, T. Ohta, T. Orimo, S. Okura, I. Sasaki, K. Tamada, H. Yamaue, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 122 ページ: 1185-1193
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0757-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mechanism of action of Spi-B in the transcriptional activation of the interferon-α4 gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: R. Miyazaki, H. Saiga, T. Kato, T. Bakoshi, R. Senba, A. Shintani, M. Suzuki, K. Takao, I. Sasaki, A. Iizuka, M. Sugiyama, N. Iwami, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Miyake, T. Kaisho, K. Hoshino.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 30;525 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.101.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-12 From Endogenous cDC1, and Not Vaccine DC, Is Required for Th1 Induction. (2020)
  • 著者名/発表者名: D. Ashour, P. Arampatzi, V. Pavlovic, K. U Forstner, T. Kaisho, A. Beilhack, F. Erhard, M. B Lutz.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 21;5 ページ: 135143
  • DOI: 10.1172/jci.insight.135143.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A defined commensal consortium induces CD8 T cells and anti-cancer immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Tanoue, et al. 全著者28名中15番目
  • 雑誌名: Nature 巻: 565 ページ: 600-605
  • DOI: 10.1038/s41586-019-0878-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholera toxin B induces interleukine-1β production from resident peritoneal macrophages through pyrin as well as NLRP3 inflammasome. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Orimo, I. Sasaki, H. Hemmi, T. Ozasa, Y. Fukuda-Ohta, T. Ohta, M. Morinaka, M. Kitauchi, T. Yamaguchi, Y. Sato, T. Tanaka, K. Hoshino, K. I. Katayama, S. Fukuda, K. Miyake, M. Yamamoto, T. Satoh, K. Furukawa, E. Kuroda, K. J. Ishii, K. Takeda, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 31 ページ: 657-668
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Ikumi, M. Odanaka, H. Shime, M. Imai, S. Osaga, O. Taguchi, E. Nishida, H. Hemmi, T. Kaisho, A. Morita, S. Yamazaki.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 139 ページ: 1329-1338.e7
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox8 is essential for M-cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Kimura, N. Kobayashi, Y. Nakamura, T. Kanaya, D. Takahashi, R. Fujiki, M. Mutoh, Y. Obata, T. Iwanaga, T. Nakagawa, N. Kato, S. Sato, T. Kaisho, H. Ohno, K. Hase.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 216 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1084/jem.20181604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamashita, A. Nishikawa, Y. Iwahashi, M. Fujimoto, I. Sasaki, H. Mishima, A. Kinoshita, H. Hemmi, N. Kanazawa, K. Ohshima, K.-I. Imadome. S.-i. Murata, K.-i. Yoshiura, T. Kaisho, T. Sonoki, S. Tamura.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 109 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9-genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cacer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Yahata, M. Mizoguchi, A. Kimura, T. Orimo, S. Toujima, Y. Kuninaka, M. Nosaka, Y. Ishida, I. Sasaki, Y. Fukuda-Ohta, H. Hemmi, N. Iwahashi, T. Noguchi, T. Kaisho, T. Kondo, K. Ino.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 ページ: 1279-1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systems analysis reveals complex biological processes during virus infection fate decisions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Argilaguet. J, Pedragosa. M, Esteve-Codina. A, Riera. G, Vidal. E, Peligero-Cruz. C, Casella. V, Andreu. D, Kaisho. T, Bocharov. G, Ludewig. B, Heath. S, Meyerhans. A.
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 29 ページ: 907-919
  • DOI: 10.1101/gr.241372.118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type I interferon delivery by iPSC-derived myeloid cells elicits antitumor immunity via XCR1+ dendritic cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Tsuchiya, R. Zhang, T. Iwama, N. Ueda, T. Liu, M. Tatsumi, Y. Sasaki, R. Shimoda, Y. Osako, Y. Sawada, Y. Kubo, A. Miyashita, S. Fukushima, Z. Cheng, R. Nakaki, K. Takubo, S. Okada, S. Kaneko, H. Ihn, T. Kaisho, Y. Nishimura, S. Senju, I. Endo, T. Nakatsura, Y. Uemura.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29 ページ: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impaired development of myeloid cells in mice carrying a patient-derived proteasome subunit mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、折茂貴是、佐々木泉、加藤喬、大田(福田)有里、金城紀子、濱田聡、木下晃、吉浦孝一郎、大西秀典、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第3回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel proteasome-related autoinflammation and immunodeficiency disease caused by a distinct heterozygous missense mutation in the PSMB9 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Kanazawa, Y. Nakatani, Y. Inaba, K. Kunimoto, N. Kinjo, S. Hamada, T. Mizushima, A. Kinoshita, K. Yoshiura, J. Hamazaki, S. Murata, H. Ohnishi, T. Orimo, H. Hemmi, T. Kaisho
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 招待講演
• [学会発表] 乳児期から発熱と凍瘡様皮疹を反復し、新規のインターフェロン調節遺伝子異常が疑われた親子例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田尭、土橋隆俊、番場正博、大方詩子、渡辺絵美子、宮川俊一、杉浦仁、稲葉豊、神人正寿、井澤和司、邊見弘明、改正恒康、三嶋博之、木下晃、吉浦孝一郎、金澤伸雄
  • 学会等名: 第2回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 複合免疫不全症を来す新規LIG4症候群モデルマウスは炎症性腸疾患を自然発症する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、大田（福田）有里、小笹俊哉、金澤伸雄、安岡弘直, 邊見弘明, 大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第59回リンパ網内系学会
  • 招待講演
• [学会発表] コレラ毒素Bサブユニットは細胞内病原体センサーNLRP3とPyrinを介して炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導する (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木泉、折茂貴是、邊見弘明、古川鋼一、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト疾患由来プロテアソームサブユニット突然変異導入マウスにおける樹状細胞分化障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 邊見弘明、小笹俊哉、加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、金澤伸雄、改正恒康
  • 学会等名: 第29回日本樹状細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Lig4遺伝子改変マウスを用いた腸管免疫寛容破綻の病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田村志宣、山下友佑、折茂貴是、大田（福田）有里、小笹俊哉、中嶋一貴、金澤伸雄、邊見弘明、大島孝一、改正恒康、園木孝志
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 実験的自己免疫性脳脊髄炎の病態形成における腸管免疫系の重要性の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 込山星河、江川愛子、高橋大輔、改正恒康、長谷耕二
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部会
  • 招待講演
• [学会発表] コレラ毒素Bサブユニットによる炎症性サイトカインIL-1β産生誘導機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木泉、折茂貴是、邊見弘明、土屋慧馬、井上正一、熊谷直光、古川鋼一、改正恒康
  • 学会等名: 第26回日本免疫毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] Akimichi Morita, Sayuri Yamazaki.Successful treatment of psoriatic inflammation improves hyperglycemia in humans and mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Odanaka, K. Ikumi, H. Shime, M. Imai, E. Nishida, H. Hemmi, T. Kaisho
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会記録
  • 招待講演
• [学会発表] Defective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant miceDefective dendritic cell and monocyte development in proteasome subunit mutant mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, T. Orimo, I. Sasaki, T. Kato, Y. Fukuda-Ohta, N. Kinjo, S. Hamada, A. Kinoshita, K. Yoshiura, H. Ohnishi, N. Kanazawa, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会記録
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of endoplasmic reticulum stress in cholera toxinB-induced interleukine-1β production from resident peritoneal macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, S. Morita, D. Okuzaki, T. Orimo, H. Hemmi, K. Furukawa, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会記録
  • 招待講演
• [学会発表] Novel proteasome-related autoinflammation and immunodeficiency disease caused by a distinct heterozygous missense mutation in the PSMB9 gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Kanazawa, N. Kinjo, S. Hamada, T. Mizushima, A. Kinoshita, K. Yoshiura, J. Hamazaki, S. Murata, H. Ohnishi, T. Orimo, H. Hemmi, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会総会・学術集会記録
  • 招待講演
• [学会発表] Generation and analysis of mice carrying a novel heterozygous missense mutation of a protease subunit, PSMB9, in patients with autoinflammation and immunodeficiency. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, N. Kanazawa, N. Kinjo, S. Hamada, H. Ohnishi, T. Mizushima, A. Kinoshita, K.-I. Yoshiura, T. Kaisho.
  • 学会等名: The 10th Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID).
  • 国際学会
• [学会発表] A case of neonatal-onset proteasome-associated autoinflammation and immunodeficiency disease resembling but distinct from Nakajo-Nishimura syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinjo, S. Hamads, K. Nakanishi, H. Mishima, A. Kinoshita, K.-I. Yoshiura, T. Mizushima, J. Hamazaki, S. Murata, H. Hemmi, T. Kaisho, N. Kanazawa.
  • 学会等名: The 10th Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases (ISSAID).
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory T cells with a distinctive feature expand through dermal dendritic cells in the ultraviolet B exposed skin. (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Yamazaki, M. Odanaka, H. Shime, M. Imai, H. Hemmi, T. Kaisho, N. Ohkura, S. Sakaguchi, A. Morita.
  • 学会等名: 16th International Workshop on Langerhans Cells
  • 国際学会
• [学会発表] Sox8 is essential for the maturation of M cells and accelerates IgA response at the early stage after weaning. (2019)
  • 著者名/発表者名: N. Kobayashi, S. Kimura, Y. Nakamura, T. Kanaya, T. Kaisho, H. Ohno, T. Iwanaga, K. Hase
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 国際学会
• [学会発表] Cholera toxin B can induce interleukine-1β production from resident peritoneal macrophages in synergy with lipopolysaccharides. (2019)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, T. Orimo, H. Hemmi, K. Furukawa, T. Kaisho.
  • 学会等名: The 18th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 国際学会
• [学会発表] ケモカイン受容体XCR1を発現する樹状細胞サブセットによる免疫制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 改正恒康
  • 学会等名: 近畿大学薬学部
  • 招待講演
• [備考] 新規抗がんワクチン開発 県立医大が成果を発表
  • URL: https://www.wakayamashimpo.co.jp/2020/03/20200317_92750.html
• [備考] 県立医科大研究チームが新がんワクチン開発
  • URL: https://www.hidakashimpo.co.jp/news1/2020/03
• [備考] 抗がん活性の強い樹状細胞へがん抗原ペプチドを選択的に送達させる新規抗がんワクチンの開発
  • URL: https://research-er.jp/articles/view/87282