研究課題
ヒトの腸管は常に食餌由来の雑菌や大量の常在微生物に暴露されており、個体防御のための免疫・バリア機能が備わっている。IgA抗体は粘膜面に分泌され、病原体に対する防御に主要な役割を果たしている。さらに、IgAは腸内細菌叢の菌種組成の制御にも重要と考えられる。腸管の粘膜固有層では、濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）が介在することなくIgAへのクラススイッチが誘導される『in situクラススイッチ』と呼ばれる仕組みが存在する。in situクラススイッチは、ミエロイド系細胞や非免疫系細胞由来のレチノイン酸、BAFF、TGF-βなどにより誘導されるものの、何故、腸管にのみこれらの分子が発現するのかについてはほとんどわかっていない。申請者らの予備検討により、腸内細菌の定着に伴い短鎖脂肪酸濃度が腸管内で増加することがIgA誘導に重要であることが判明している。そこで、本研究では短鎖脂肪酸によるIgA誘導機構の解明を試みる。今年度は短鎖脂肪酸の標的細胞の同定を試みた。TGF-βおよびレチノイン酸存在下でB細胞培養液中に短鎖脂肪酸を加えてもIgA+細胞の割合は変化しなかったことから、短鎖脂肪酸はB細胞へ直接作用するわけではなく、IgA誘導性の微小環境を作り出すことが判明した。さらに、短鎖脂肪酸がどの細胞種に影響を与えることで、IgA応答を促すかを解析した結果、ミエロイド系細胞に作用し、レチノイン酸産生を高めることが明らかとなった。
2: おおむね順調に進展している
本年度は、T細胞非依存的なIgA産生の場の構築を促すコンディショニング因子としての短鎖脂肪酸の役割を明らかにするとともに、その標的細胞を同定することに成功している。よって、当初計画どおりの成果が得られている。
健常人や野生型マウスのIgAは生体にとって有益な細菌群に結合し定着をサポートすることで、大腸炎の発症を抑制すると考えられている。大腸炎の誘導により、上皮バリア機能を破綻させたマウスでは、腸内細菌が粘膜内に侵入し、悪化すると肝臓や脾臓などの全身性臓器へ移行する。そこで、腸内細菌の全身性移行の抑制における短鎖脂肪酸誘導性IgAが果たす役割を調べる。これより、短鎖脂肪酸によるIgA誘導の生物学的意義の解明を行う。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
Cell Struct. Funct.
巻: 43 ページ: 25-39
10.1247/csf.17022
Nat. Med.
巻: 24 ページ: 232-238
10.1038/nm.4462
J. Exp. Med.
巻: 214 ページ: 1607-1618
10.1084/jem.20160770
