| 研究課題/領域番号 |
17H04109
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| 研究機関 | 群馬大学 |
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研究代表者 |
村上 正巳 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30241871)
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| 研究分担者 |
常川 勝彦 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (30436307)
奈良 誠人 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80420165)
荒木 修 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80589482)
黒沢 幸嗣 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80648072)
木村 孝穂 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90396656)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 甲状腺ホルモン / 脂質代謝 / トリグリセライド / リポ蛋白リパーゼ / 肝性トリグリセライドリパーゼ / GPIHBP1 |
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| 研究実績の概要 |
甲状腺から分泌されるホルモンであるT4はヨードサイロニン脱ヨード酵素により活性型のT3に変換されるが、2型ヨードサイロニン脱ヨード酵素（D2）活性が選択的に低下する症例は報告されていない。本研究において、D2の一塩基多型とTSH受容体の遺伝子変異が合併することにより、D2活性が著明に低下する症例をはじめて報告した。
トリグリセライド（TG）を多く含有するリポ蛋白（TG-richリポ蛋白）はリポ蛋白リパーゼ（LPL）によってレムナントに代謝され、レムナントは肝性トリグリセライドリパーゼ（HTGL）によって代謝される。我々は、潜在性甲状腺機能低下症例において、レムナント様リポ蛋白-コレステロール（RLP-C）が高値を示し、甲状腺ホルモンの補充によってヘパリン投与後のHTGL活性の上昇とこれによるRLP-Cの低下を来すことを報告した。これまで、LPLとHTGLの測定は、ヘパリン投与後に採取された検体を用いて測定されており、多数例の検討は困難であったが、本研究においてヘパリン投与を行わずにLPLとHTGLを測定することが可能な方法を開発した。
LPLは筋細胞や脂肪細胞で産生され、毛細血管内皮細胞に発現するアンカー蛋白であるGPIHBP1に結合することによって、血管内腔に移送されてTG-richリポ蛋白を代謝する。我々は、GPIHBP1の血中濃度測定法を開発する過程で、GPIHBP1に対する自己抗体によって著明な高TG血症を来す自己免疫性高TG血症の病態を解明し、N Engl J Medに報告した。今回、従来ダイマーとして機能を発揮すると考えられていたLPLがモノマーとして活性を発揮することを発見し、Proc Natl Acad Sciに報告した。また、骨格筋量の多いアスリートで血中LPLとGPIHBP1の濃度が高値を示し、FT3濃度はHTGL濃度と相関することを見出して報告した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
GPIHBP1の血中濃度測定法を開発する過程で、GPIHBP1に対する自己抗体によって著明な高TG血症を来す自己免疫性高TG血症の病態を解明し、N Engl J Medに報告した。さらに、従来ダイマーとして機能を発揮すると考えられていたLPLがモノマーとして活性を発揮することを発見し、Proc Natl Acad Sciに報告した。また、骨格筋量の多いアスリートで血中LPLとGPIHBP1の濃度が高値を示し、FT3濃度はHTGL濃度と相関することを見出した。
甲状腺から分泌されるホルモンであるT4はヨードサイロニン脱ヨード酵素により活性型のT3に変換されるが、2型ヨードサイロニン脱ヨード酵素（D2）活性が選択的に低下する症例は報告されていない。本研究において、D2の一塩基多型とTSH受容体の遺伝子変異が合併することにより、D2活性が著明に低下する症例をはじめて報告した。
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| 今後の研究の推進方策 |
甲状腺ホルモンを活性化する2型ヨードサイロニン脱ヨード酵素（D2）の一塩基多型によりD2活性が低下する例を発見したことから、同様な症例の存在の可能性について検討する。
個体レベルでのD2の役割を検討する目的で、我々の研究室で所有するD2ノックアウトマウスを用いて脂質代謝の制御機構について検討する。さらに、甲状腺ホルモンと動脈硬化進展の関連について多数の症例を対象に検討を進める。
我々の開発したLPL、GPIHBP1ならびにその自己抗体の測定法を用いて、新たに発見したGPIHBP1に対する自己抗体による高TG血症の症例を集積し、その病態と病因について検討を進める。
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