難治性腫瘍性疾患に対する新規検査法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04110
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 足立 壯一 京都大学, 医学研究科, 教授 (10273450)
• 研究分担者: 上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ゲノム / フローサイトメトリー法 / レーザーマイクロダイセクション / 癌遺伝子 / 予後因子

研究実績の概要

『難治性造血器悪性腫瘍・固形腫瘍における新規共通増殖機構の解明とそれをターゲットとした新規検査法の開発』を深化・実用化するために(1)～(2)を通じた研究・開発を行う。(1)難治性腫瘍の新規予後因子の探索とそれを利用した新規検査法の開発　A:急性骨髄性白血病の新規予後因子探索；AML-05登録患者検体を用いて、網羅的遺伝子解析を遂行中し、MLL転座型AMLにおいて、新規遺伝子変異を見出し、変異遺伝子の機能解析を遂行する。AML細胞株を用いて、in vitro及びin vivoにおける細胞死誘導機序を解析し、CDK4/6阻害剤によるin vitro及びin vivoにおける抗腫瘍効果を検討した。
B: 難治性腫瘍予後不良因子をターゲットとした新規遺伝子スイッチ法の開発
CML細胞株MLL-AML細胞株を用い、PI-Pライブラリー（SAHA、Chb-conjugated）スクリーニングを施行し、IC50が1μM以下のHITsを取得し、現在そのValidationを施行中である。野生型マウスを使用したHITsの簡易毒性をラボにて施行したところ、毒性が大きいものと、毒性が比較的小さいものを同定した。(2)新規検査技術の開発　A：Xeno-Graft Banking新規マウス生体内ヒト腫瘍細胞増幅技術；JCCG 再発ALL観察研究登録中の患者検体をNOGマウスを用いて増幅、保存中である。　B:フローサイトメーターによる白血病微小残存病変の検出；JCCG AML臨床試験（AML-D11）の患者検体を用いて、三重大学とともに、微小残存病変を解析し、MRD陽性例は予後不良であることを見出し、昨年のアメリカ血液学会で発表した。C:レーザーマイクロダイセクション法の開発；JCCG再発AML観察研究登録患者の再発時検体のG-CSFR typeIV発現量解析を中央診断施設として解析中である。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Highly sensitive detection of GATA1 mutations in patients with myeloid leukemia associated with Down syndrome by combining Sanger and targeted next generation sequencing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Terui K, Toki T, Taga T, Iwamoto S, Miyamura T, Hasegawa D, Moritake H, Hama A, Nakashima K, Kanezaki R, Kudo K, Saito AM, Horibe K, Adachi S, Tomizawa D, and Ito E
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 59 ページ: 160-167
  • DOI: 10.1002/gcc.22816.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predisposition to prolonged neutropenia after chemotherapy for paediatric acute myeloid leukaemia is associated with better prognosis in the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML-05 study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Takahashi H, Tanaka S, Shiba N, Hasegawa D, Iwamoto S, Terui K, Moritake H, Nakayama H, Shimada A, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Saito A, Horibe K, Kinoshita A, Tawa A, Taga T, Adachi S, Tomizawa D.
  • 雑誌名: Brit J Haematol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous deep sedation at the end of life in children with cancer: experience at a single center in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Kato I, Umeda K, Hiramatsu H, Takita J, Adachi S, Tsuneto S.
  • 雑誌名: Pediatr Hemato Oncol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective analysis of children with high-risk acute myeloid leukemia who underwent allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following complete remission with initial induction chemotherapy in the AML-05 clinical trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hyakuna N, Hashii Y, Ishida H, Umeda K, Takahashi Y, Nagasawa M, Yabe H, Nakazawa Y, Koh K, Goto H, Fujisaki H, Matsumoto K, Kakuda H, Yano M, Tawa A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, and Kato K.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 66 ページ: e27875.
  • DOI: 10.1002/pbc.27875.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome Analysis Offers a Comprehensive Illustration of the Genetic Background of Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Hara Y, Shiraishi Y, Matsuo H, Chiba K, Kaburagi T, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Sotomatsu M, Horibe K, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 3157-3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supportive care for hemostatic complications associated with pediatric leukemia: a national survey in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Osone S, Fukushima K, Yano M, Kakazu M, Sano H, Kato Y, Shinkoda Y, Shinoda K, Mori N, Adachi S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 743-750
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02740-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics and outcomes of children with acute myeloid leukemia and Down syndrome who are ineligible for clinical trials due to severe comorbidities. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima K, Hasegawa D, Tomizawa D, Miyamura T, Hama A, Iwamoto S, Terui K, Adachi S, Taga T.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 66 ページ: e27942
  • DOI: 10.1002/pbc.27942
  • 査読あり
• [学会発表] Post-induction minimal residual disease measured by flow cytometry and deep sequencing of mutant GATA1 are both significant prognostic factors for children with myeloid leukemia and Down syndrome: a nationwide prospective study of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taga T, Tanaka S, Terui K, Iwamoto S, Hiramatsu H, Miyamura T, Hashii Y, Hasegawa D, Moritake H, Nakayama H, Takahashi H, Shimada A, Taki T, Toki T, Ito E, Koh K, Hasegawa D, Hama A, Saito AM, Adachi S, Tomizawa D.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology,
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Features of Children with Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, and Primary Myelofibrosis in Japan: Retrospective Nationwide Survey. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Sarashina T, Matsumura R, Umeda K, Mitsui T, Fujita N, Tomizawa D, Urayama K, Ishida Y, Taga T, Takagi M, Adachi S, Manabe A, Imamura T, Koh K, Shimada A.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology,
  • 国際学会
• [学会発表] Coexistence and prognostic significance of EVI1 expression and driver mutations in KMT2A-rearranged acute myeloid leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Yoshida K, Nakatani K, Kamikubo Y, Tomizawa D, Taga T, Kiyokawa N, Ogawa S, Meggendorfer M, Haferlach C, Adachi S.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Significant features of DNA methylation at bivalent promotor and repressed polycomb regions in pediatric AML-the JCCG study, JPLSG AML05 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Features of Pediatric Acute Myeloid Leukemia with TP53 and CDKN2A/2B Copy Number Alterations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Taki T, Yamato G, Yoshida K, Shiozawa Y, Shiba N, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Kawamura M, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Toki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Adachi S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Recurrent gene mutations in pediatric AML patients by targeted sequencing ―the JCCG study, JPLSG AML-05― (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] The detection of minor clones with somatic KIT D816V mutations by droplet digital PCR in pediatric de novo AML. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato-Wada Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Ohki K, Yamato G, Hara Y, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Matsumoto N, Ito S, Hayashi Y, Shiba N.
  • 学会等名: 61st Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [備考] 血液生体防御学研究室
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/human_health/mt0302/