ゲノム・エピゲノム情報に基づく自己免疫疾患の発症・予後予測診断法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04111
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岩谷 良則 大阪大学, 医学系研究科, 名誉教授 (60168581)
• 研究分担者: 日高 洋 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (30243231) ; 渡邉 幹夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (50294088)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ＴＮＦＡ遺伝子 / ヨードサイロニン脱ヨウ素酵素 / Ｔｈ２走化性関連遺伝子 / Ｔｈ１７関連遺伝子 / 遺伝子多型 / メチル化 / 自己免疫疾患 / 甲状腺

研究実績の概要

自己免疫疾患の発症と予後を規定している遺伝因子（遺伝子多型）と環境因子（エピゲノム情報としてのＤＮＡメチル化、ヒストン修飾、non-coding RNA(microRNAなど)）の両者を明らかにすることにより、自己免疫疾患の確実な発症・予後予測診断法を確立することを目的とした。
甲状腺特異的な１型及び２型ヨードサイロニン脱ヨウ素酵素（Ｄ１及びＤ２）の遺伝子多型では、Ｄ２活性が高くなるゲノタイプの低頻度が自己免疫性甲状腺疾患（ＡＩＴＤ）、特に橋本病（ＨＤ）の重症度と関連した。
次に、Ｔｈ２走化性関連遺伝子（CRTH2、IL-25、TARC/CCL17、STAT6）では、CRTH2の遺伝子多型が橋本病の重症度と、そしてTARC/CCL17の遺伝子多型がバセドウ病の難治性と関連した。さらに、Ｔｈ１７関連遺伝子（IL1Ra、IL6R、IL17R、IL21R、IL23R、CCR6、SOCS3、RORC、IL17A、IL17F、IL21）では、IL17RとIL17Fの遺伝子多型がそれぞれＨＤの疾患感受性と重症度に関連し、IL21とSOCS3とCCR6の遺伝子多型がバセドウ病（ＧＤ）の難治性と関連した。
環境因子で変化するＤＮＡメチル化率では、ＴＮＦＡ遺伝子のメチル化率が、ＴＮＦαの産生能と関連し、ＧＤとＨＤの違いにも関連した。そして、ＤＮＡメチル化が遺伝子多型の違いにも影響されていた。すなわち、ＤＮＡメチル化と遺伝子多型の両者を同時に解析することの重要性が示された。
以上より、自己免疫疾患の発症と予後を規定している主要な遺伝因子と環境因子を解明することができた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

平成30年6月の大阪北部地震により事前準備の検体収集に遅れが生じたため、また一部の解析法の樹立が遅れたため、6か月の遅延が生じた。
しかし、補助金の一部の繰越により、研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

6か月の研究の遅延が生じたが、補助金の一部を次年度に繰り越すことにより、その後の計画は順調に進行している。

研究成果

• [雑誌論文] Methylation levels of the TNFA gene are different between Graves' and Hashimoto's diseases and influenced by the TNFA polymorphism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Morita E, Watanabe M, Inoue N, Hashimoto H, Haga E, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 51(3) ページ: 118-125
  • DOI: 10.1080/08916934.2018.1448078. Epub 2018 Mar 11.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Polymorphisms of the Type 1 and Type 2 Iodothyronine Deiodinase Genes in Autoimmune Thyroid Diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, Watanabe M, Katsumata Y, Ishido N, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Immunol Invest 巻: 47(5) ページ: 534-542
  • DOI: 10.1080/08820139.2018.1458861. Epub 2018 Apr 12.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of the polymorphisms in Th2 chemotaxis-related genes with the development and prognosis of autoimmune thyroid diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori N, Watanabe M, Inoue N, Taniguchi J, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Endocr J. Aug 27;:. 巻: 65(8) ページ: 815-826
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0050. Epub 2018 May 30.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polymorphisms in Th17-related genes and the pathogenesis of autoimmune thyroid disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunisato T, Watanabe M, Inoue N, Okada A, Nanba T, Kobayashi W, Inoue Y, Katsumata Y, Omori N, Nobuhara T, Takemura K, Hidaka Y, Iwatani Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity. 巻: 51 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/08916934.2018.1534963.
  • 査読あり / 国際共著