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ヒト肝細胞癌の大部分は慢性肝疾患、特に肝硬変を背景に発生することが知られている。加えて、多くの多臓器の癌とは異なり、肝硬変を背景に発生する肝細胞癌は多中心性に発生することを特徴としている。しかしながら、きわめて高い発癌ポテンシャルを有する肝硬変組織が有する分子基盤については不明な点が多い。本研究は、肝硬変の構成単位である再生結節としてとらえ、肝硬変の再生結節に潜在するゲノム異常とエピゲノム異常、ならびに肝細胞単位での機能変化の相関を統合的に理解することによりを目的としている。まず、肝切除の際に摘出された肝硬変の全肝組織を活用し、C型肝炎ウィルス感染、B型肝炎ウィルス感染、脂肪性肝炎、アルコール、という異なった病因による肝硬変組織から、ひとつひとつの再生結節をマイクロダイセクション法により単離した。引き続き、ひとつひとつの再生結節から核酸を抽出し、全エクソン配列を網羅したオリゴキャプチャーでエクソン領域を選択的に捕捉回収し、次世代シーケンサーを用いた塩基配列の決定することにより、再生結節に潜在する発癌関連ゲノム異常を特定した。肝硬変の再生結節からきわめて多様な遺伝子変化が検出されたことから、肝癌と同様に多中心性発癌をきたす、萎縮性胃炎を背景として発生した早期胃組織のゲノム変化との比較評価も行った。モデルマウス実験としては、肝前駆細胞マーカーのプロモーター制御下にレポーターを発現誘導する遺伝子改変マウスを樹立した。
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