研究課題
ヒト肝癌発生の臨床的な特徴のひとつして，同一の肝組織を背景に同時性・異時性に腫瘍が多中心性に発生することがあげられる．そこで、きわめて高い発癌ポテンシャルを有する肝硬変組織が有する分子基盤を明らかにする目的で、肝硬変の構成単位である再生結節に着目し、肝硬変の再生結節に潜在するゲノム異常とエピゲノム異常、ならびに肝細胞単位での機能変化の相関を統合的に理解することによりを本研究の目的としている。C型肝炎ウイルス(HCV)感染を背景とした慢性肝疾患から多中心性発癌をきたした肝癌症例を対象に、手術時に摘出された硬変肝から、腫瘍組織とともに複数の再生結節のサンプリングを行った．これらのサンプリングにより得られた合計164サンプルの再生結節組織からDNAを採取し，次世代シークエンサーを用いて，既知の代表的な30肝癌関連遺伝子を対象としたtargeted deep sequencing解析を行った．164サンプル中37サンプル(22.6%)の肝硬変の再生結節組織では，TP53，ARID1Aを含む合計41個の肝発癌関連遺伝子の変異が生じていた．各変異アリル頻度は0.9%-25%にまでおよび，肝癌関連遺伝子の変異をもつ細胞集団の挙動の多様性がうかがわれた．検出された変異遺伝子を対象にpathway解析を行ったところ，クロマチンリモデリングや，βカテニン経路，酸化ストレス経路，PI3K-mTOR経路など、さまざまな発癌関連シグナル伝達経路の異常が潜在していることが明らかとなった．興味深いことに，肝癌で最も頻度の高いゲノム異常であるTERTプロモーター変異は，いずれの肝硬変サンプルでも確認されなかった．
2: おおむね順調に進展している
臨床検体の遺伝子解析、などおおむね計画通りに進行している
肝硬変再生結節のRNA発現プロファイル解析法として、次世代シーケンサーを用いたtotal transcriptome解析により多くの新しい結果が得られるようになってきたため、引き続き多数の臨床検体の解析を継続する。
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J Gastroenterol
巻: 54 ページ: 628-640
10.1007/s00535-019-01555-z.
