難治性腸管炎症における自然リンパ球を介した腸管粘膜免疫制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04159
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 飯島 英樹 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90444520)
• 研究分担者: 井上 隆弘 大阪大学, 医学系研究科, 特任講師(常勤) (30648184) ; 新崎 信一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60546860) ; 林 義人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80647123) ; 辻井 芳樹 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (80795170)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 小腸粘膜障害 / 粘膜免疫 / ケモカインレセプター / 非ステロイド系消炎鎮痛薬 / 腸内細菌

研究実績の概要

腸内微生物は生体と共生し、腸管粘膜免疫との相互関係により腸管の恒常性が制御されている。その腸管粘膜免疫系において、特にIL-22を産生する自然リンパ球(innate lymphoid cell: ILC) Type 3(ILC3)が恒常性の維持に重要な役割を果たすことが知られているが、免疫担当細胞のホーミングとの関連は明らかになっていない。本研究では、リンパ球の腸管でのホーミングに関わるケモカインレセプターCCR7の欠損マウスを用いて非ステロイド性消炎鎮痛薬(NSAIDs)による小腸粘膜障害に及ぼす影響を解析した。CCR7欠損マウスでは、NSAIDs起因性小腸粘膜障害が野生型マウスに比較して増悪しており、CCR7欠損マウスのCD103陽性樹状細胞ではIL-22に対して拮抗的に働くIL-22 binding protein(BP)の産生が増加していた。また、CCR7欠損マウスでは、IL-22により誘導され上皮の再生に関わるReg1発現の低下が認められるとともに腸内細菌の顕著な変化が確認された。IL-22BPの主な発現細胞はCD103陽性樹状細胞であることが確認されたが、CCR7欠損マウスから分離したCD103陽性樹状細胞と、野生型マウスから分離したCD103陽性樹状細胞をマウスに移入してインドメタシン腸炎を作成したところ、CCR7欠損マウスから分離した細胞を移入した群の方が野生型マウスから分離した細胞を移入した群に比べて有意な小腸粘膜障害の増悪を認めた。以上の事から、CCR7欠損マウスにおいて誘導されるIL-22BP高産生性樹状細胞が小腸粘膜傷害の増悪に関わるという新たな知見が明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、CCR7欠損マウスでは野生型マウスに比較して、インドメタシン投与によるNSAIDs起因性小腸粘膜障害が増悪するという新たな知見を得た。そのメカニズムとして、CCR7欠損マウスではIL-22に対して拮抗的に働くIL-22 binding protein(IL-22BP)を産生するCD103陽性樹状細胞の増加がおこることによりILC3の作用が減弱されることが示唆された。CCR7欠損マウスでは上皮の再生に関わるReg1発現の低下も認められ、CCR7欠損マウス細胞の移入実験でも腸管炎症の増悪が確認された。以上の事から、本研究では自然リンパ球が産生するIL-22/IL-22BPによる免疫制御機構とその破綻による腸管粘膜炎症制御を新たな角度から解明したものであり、当初の計画通り研究が進行している。さらに、CCR7欠損下での腸内細菌叢の変化という新たな知見も得られており、おおむね順調に研究が進行している。

今後の研究の推進方策

昨年度までの研究において、小腸粘膜傷害誘導マウスの腸内容物のメタゲノム解析を行ない、CCR7欠損マウスにおいて高度な腸内細菌叢の変化が確認されたが、さらに詳細に細菌叢の変化を検討する。また、IL-22 BP発現、粘膜バリア蛋白の発現、腸内細菌叢の変化の関係をさらに詳細に解析する。
これまでのCCR7欠損マウスにおけるNSAIDs小腸炎の変化、樹状細胞、リンパ球などの免疫系の変化、粘膜防御系バリア蛋白の変化、腸内細菌叢についての研究結果をまとめ、英文学術誌に発表することを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Novel mass spectrometry-based comprehensive lipidomic analysis of plasma from patients with inflammatory bowel disease (2020)
  • 著者名/発表者名: S. Iwatani, H. Iijima, Y. Otake, T. Amano, M. Tani, T. Yoshihara, T. Tashiro, Y. Tsujii, T. Inoue, Y. Hayashi, K. Takeda, A. Hayashi, S. Fujita, S. Shinzaki and T. Takehara
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.15067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic alterations in Peyer's patches in patients with ulcerative colitis: A prospective, multicenter study (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Hiyama, H. Iijima, Y. Sakakibara, T. Yamada, A. Mukai, Y. Otake, T. Yamaguchi, M. Araki, S. Kawai, Y. Tsujii, T. Inoue, Y. Hayashi, S. Shinzaki, T. Takehara
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgh.14933
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Predictive Nomogram for Early Endoscopic Recurrence after Intestinal Resection for Crohn's Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Ikeda, N. Miyoshi, S. Fujino, H. Iijima, H. Takahashi, N. Haraguchi, J. Nishimura, T. Hata, C. Matsuda, Y. Doki, M. Mori, T. Mizushima
  • 雑誌名: Digestion 巻: 100(4) ページ: 269-276
  • DOI: 10.1159/000495981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of intestinal real-time virtual sonography in patients with inflammatory bowel disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai, S. Iijima, H. Shinzaki, S. Hiyama, S. Yamaguchi, T. Araki, M. Iwatani, S. Shiraishi, E. Mukai, A. Inoue, T. Tsujii, Y. Hayashi, Y. Tsujii, M. Takehara, T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 34(10) ページ: 1743-1750
  • DOI: 10.1111/jgh.14670
  • 査読あり
• [学会発表] Strategy of selecting anti-TNF agent in patients with Crohn's Disease: A multi-center retrospective cohort study by the Osaka Gut Forum (2020)
  • 著者名/発表者名: Amano T. ,Shinzaki S., Tashiro T. , Otake Y. , Tani M. , Yoshihara T., Iwatani S, Inoue T., Tsujii Y., Hayashi Y., Iijima H., Takehara T.
  • 学会等名: ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] FECAL MICROBIOTA RELATED TO THE SEASONAL AGGRAVATION OF IBD (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Tani, S. Shinzaki, T. Tashiro, T. Amano, Y. Ootake, T. Yoshihara, S. Iwatani, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, H. Iijima and T. Takehara
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] MODIFIED GLASGOW PROGNOSTIC SCORE IS USEFUL FOR PREDICTING LONG-TERM CONTINUATION OF ANTI-TNF THERAPY IN PATIENTS WITH CROHN'S DISEASE (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Amano, S. Shinzaki, Y. Otake, M. Tani, T. Yoshihara, S. Iwatani, Y. Tsujii, T. Inoue, Y. Hayashi, H. Iijima and T. Takehara
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] USEFULNESS OF LEUCINE-RICH ALPHA-2-GLYCOPROTEIN (LRG) TO MONITOR THE EFFICACY OF ADALIMUMAB TREATMENT IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS (PLANET STUDY) (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Iijima, S. Mizuno, S. Shinzaki, K. Matsuoka, H. Tanaka, F. Takeshima, S. Kato, T. Torisu, M. Nakagawa, S. Nakamura, N. Yoshimura, T. Kobayashi, A. Shiotani, F. Hirai, S. Hiraoka, M. Matsuura, Y. Suzuki, M. Watanabe, T. Takehara, T. Matsumoto, T. Naka, T. Kanai
  • 学会等名: UEGW
  • 国際学会
• [学会発表] TARGETED LIPIDOMIC ANALYSIS OF THE PLASMA OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE PATIENTS (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Iwatani, H. Iijima, T. Amano, Y. Otake, M. Tani, T. Yoshihara, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, S. Shinzaki, A. Hayashi, S. Fujita and T. Takehara
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] LYSOPHOSPHATIDYLSERINE DETERIORATES MURINE TNBS-INDUCED COLITIS (2019)
  • 著者名/発表者名: Y. Otake, S. Shinzaki, H. Iijima, T. Amano, M. Tani, T. Yoshihara, S. Iwatani, Y. Tsujii, Y. Hayashi, T. Inoue, H. Akio, F. Setsuko and T. Tetsuo
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 国際学会
• [学会発表] USEFULNESS OF SERUM LEUCINE-RICH ALPHA-2-GLYCOPROTEIN (LRG) FOR MONITORING THE EFFICACY OF ADALIMUMAB TREATMENT IN PATIENTS WITH CROHN'S DISEASE (PLANET STUDY) (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Shinzaki, K. Matsuoka, H. Iijima, S. Mizuno, H. Tanaka, F. Takeshima, S. Kato, T. Torisu, T. Nakagawa, S. Nakamura, N. Yoshimura, T. Kobayashi, A. Shiotani, F. Hirai, S. Hiraoka, M. Matsuura, Y. Suzuki, M. Watanabe, T. Takehara, T. Matsumoto, T. Naka and T. Kanai
  • 学会等名: UEGW
  • 国際学会