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非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は我が国を含め全世界的に患者数が著増してきている肝臓疾患で患者数が最多の疾患であり病態解明や治療法の開発は喫緊の課題である。NAFLDではエンドトキシンが病態進展に重要な働きをしていると考えられており、その機序は腸内細菌などの腸管内の異常、腸管透過性の異常などの腸管壁バリア機能の異常、臓器側、すなわち肝臓での過剰応答性、の３つが考えられている。我々はこれまでNAFLDでは肝臓でのエンドトキシンに対する過剰応答性がありその機序として肥満に伴い分泌が亢進するレプチンによるものであることを報告してきた(Imajo K et al. CellMetab2012)。腸内細菌の異常(Dysbiosis)は近年次世代シーケンサーの導入でその解析方法が急速に進歩した。NAFLD患者の糞便中の腸内細菌解析はいくつか報告があるが現時点で報告者により結果がまちまちでありコンセンサスが得られたとはいい難く、しかも病態解明に迫る知見は得られてない。その理由としては症例数が少ないことに加え腸内細菌の異常とNAFLDにおける異常病態との関連を加味した解析がなされてないこと、腸内細菌の代謝異常とNAFL病態との関連に迫る解析がされてないことなどが考えられる。以上のような背景で我々はNAFL病態における腸内細菌異常の役割を解明するために多数例の腸内細菌のメタゲノム解析、NAFLD病態異常との相関の解析、具体的には肝生検によって線維化のグレードの違い、患者血清のエンドトキシンレベルとの相関、患者の腸管透過性異常（腸管バリア異常）との相関などとの紐づけ、腸内細菌の異常のみならず患者糞便中の代謝異常の析、具体的には糞便のメタボローム解析により腸内の代謝異常とNAFLD病態異常との関連、等の検討を行った。本年度は当該疾患で変化する菌の同定を行いその病態への関与を動物モデルで解析し、病態へのかかわりを解析した
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