新規再生促進因子に着目した肝硬変に対するエクソソーム医療の創生

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04166
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 稲垣 豊 東海大学, 医学部, 教授 (80193548)
• 研究分担者: 紙谷 聡英 東海大学, 医学部, 准教授 (30321904) ; 住吉 秀明 東海大学, 医学部, 講師 (60343357)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肝臓学 / 再生医学 / 生体分子

研究実績の概要

肝硬変に対するエクソソーム医療の創生に向けた分子細胞基盤を確立するため、研究の最終年度となった2020年度はこれまでの研究により明らかとなったエクソソーム搭載OGFRL1の胎仔期肝前駆細胞ならびに成熟肝細胞に対する効果に基づいて、線維肝の再生にいかなる影響を及ぼすかをin vivoの系で検証し、以下の所見を得た。
１）マウスに四塩化炭素を反復投与して肝線維症を誘導し、この際の内因性OGFRL1の発現動態を末梢血単核球と線維肝組織を用いた定量PCRにより解析した。その結果、いずれにおいても肝線維化の進展に伴ってOGFRL1 mRNAの発現は低下した。
２）マウスのOGFRL1には、全長464アミノ酸からなるlong formと、そのC末端側の264アミノ酸からなるshort formの存在が示唆され、臓器や病態に応じて細胞内でプロセッシングを受け、異なる機能を発揮している可能性が考えられる。そこで、任意の蛋白質を内包したエクソソームを効率よく細胞から分泌させるXPackベクター・システムを用いて、その培養上清からlong form ならびにshort form OGFRLを搭載するエクソソームを精製した。
３）四塩化炭素の反復投与により作製したマウスの肝線維症に対して、これらのOGFRL1搭載エクソソームを投与した上で部分肝切除を行い、線維肝の再生に及ぼす効果を比較した。その結果、肝切除7日目における生存率は、対照の空エクソソーム投与群では37.5%、long form OGFRL1搭載エクソソーム投与群では25.0%であったのに対して、short form OGFRL1搭載エクソソーム投与群では88.9%と、short form OGFRL1の投与により有意に改善した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pancreatic glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Yosuke、Kigoshi Takaaki、Murasaki Sayuri、Arai Fujimi、Shimada Kaoru、Seki Natsumi、Kim Yun-Gi、Hase Koji、Ohno Hiroshi、Kawano Kazuya、Ashida Hiroshi、Suzuki Toshihiko、Morimoto Masako、Saito Yukari、Sasou Ai、Goda Yuki、Yuki Yoshikazu、Inagaki Yutaka、Iijima Hideki、Suda Wataru、Hattori Masahira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 attenuates against intestinal fibrosis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai Jin、Yahata Takashi、Ichikawa Hitoshi、Ibrahim Abd Aziz、Yazawa Masaki、Sumiyoshi Hideaki、Inagaki Yutaka、Matsushima Masashi、Suzuki Takayoshi、Mine Tetsuya、Ando Kiyoshi、Miyata Toshio、Hozumi Katsuto
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 18 ページ: 219～228
  • DOI: 10.5217/ir.2019.00037
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Composite Biomaterial Made of Jellyfish and Porcine Collagens Accelerates Dermal Wound Healing by Enhancing Reepithelization and Granulation Tissue Formation in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi Hideaki、Nakao Sachie、Endo Hitoshi、Yanagawa Takayo、Nakano Yasuhiro、Okamura Yosuke、Kawaguchi Akira T.、Inagaki Yutaka
  • 雑誌名: Advances in Wound Care 巻: 9 ページ: 295～311
  • DOI: 10.1089/wound.2019.1014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-specific knockout of B cell lymphoma 6 suppresses progression of non-alcoholic steatohepatitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Chikada Hiromi、Ida Kinuyo、Nishikawa Yuji、Inagaki Yutaka、Kamiya Akihide
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 9704
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66539-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Daigo、Sumiyoshi Hideaki、Endo Hitoshi、Yanagawa Takayo、Nakano Yasuhiro、Matsuki Yuki、Nakao Sachie、Kamiya Akihide、Kimura Hiroshi、Inagaki Yutaka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 528 ページ: 420～425
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic reprogramming sustains cancer cell survival following extracellular matrix detachment (2020)
  • 著者名/発表者名: Endo Hitoshi、Owada Satoshi、Inagaki Yutaka、Shida Yukari、Tatemichi Masayuki
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 36 ページ: 101643～101643
  • DOI: 10.1016/j.redox.2020.101643
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential Matrix Metalloproteinase-1 Expression Triggered by Infiltrating Monocytic Lineage Cells Modulates Pathophysiological Aspects of Human Nonalcoholic Steatohepatitis</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Isao、Shibata Shinsuke、Ando Wataru、Yanagawa Takayo、Yokomori Hiroaki、Sonoda Akira、Suzuki Norihiko、Yamanouchi Eigoro、Okada Shinya、Kamikura Shinichi、Hachimura Kazuaki、Takaki Takashi、Otori Katsuya、Suzuki Yutaka、Okano Hideyuki、Inagaki Yutaka
  • 雑誌名: Metalloproteinases In Medicine 巻: Volume 7 ページ: 1～13
  • DOI: 10.2147/MNM.S252991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Seiichi、Kurashima Yosuke、Murasaki Sayuri、Morimoto Masako、Arai Fujimi、Saito Yukari、Katayama Nana、Kim Dayoung、Inagaki Yutaka、Kudo Takahiro、Ernst Peter B.、Shimizu Toshiaki、Kiyono Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of improved method to identify and analyze lung fibrocytes with flow cytometry in a reporter mouse strain (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawano Hiroshi、Koyama Kazuya、Nishimura Haruka、Toyoda Yuko、Kagawa Kozo、Sato Seidai、Naito Nobuhito、Goto Hisatsugu、Inagaki Yutaka、Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: Immunity, Inflammation and Disease 巻: 9 ページ: 120～127
  • DOI: 10.1002/iid3.361
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝星細胞の活性化・脱活性化機構と肝線維症治療への展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野泰博、稲垣 豊
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38 ページ: 1994-1999
• [学会発表] 新たな再生医療の創生に向けたモニタリング用エクソソームの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松木勇樹、住吉秀明、柳川享世、安田純平、後藤光昭、赤池敏宏、稲垣 豊
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 新規肝再生促進因子OGFRL1発現の臨床的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳川享世、中尾祥絵、鶴谷康太、加川建弘、松木勇樹、住吉秀明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 肝星細胞による肝再生ニッチ構築の分子機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野泰博、住吉秀明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Notchリガンド・受容体の機能的差異による肝癌進展の制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野泰博、伊藤 暢、宮島 篤、稲垣 豊
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
• [学会発表] 細胞ストレスと線維化－臓器特異性と共通性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊
  • 学会等名: 第20回分子予防環境医学研究会大会
  • 招待講演
• [学会発表] エクソソーム内包肝再生促進因子OGFRL1発現の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳川享世、中尾祥絵、住吉秀明、松木勇樹、紙谷聡英、鶴谷康太、加川建弘、岡崎 勲、稲垣 豊
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
• [学会発表] エクソソーム内包肝再生促進因子Opioid growth factor receptor-like 1の発現動態と臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳川享世、鶴谷康太、加川建弘、紙谷聡英、岡崎 勲、稲垣 豊
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Ⅰ型プロコラーゲンのプロセシング、輸送および分泌過程の肝星細胞におけるライブイメージング解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 守矢恒司、稲垣 豊、田中利明
  • 学会等名: 第52回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎の病態制御機構における肝機能性差の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 紙谷聡英、井田絹代、稲垣 豊、近田裕美
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
• [学会発表] 急性ならびに慢性肝傷害におけるエクソソーム内包因子Opioid growth factor receptor-like1の発現意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳川享世、中尾祥絵、住吉秀明、松木勇樹、紙谷聡英、加川建弘、鶴谷康太、横森昭弘、稲垣 豊
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
• [学会発表] エクソソーム治療法の創生に向けたモニタリング用エクソソームの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松木勇樹、住吉秀明、柳川享世、安田純平、後藤光昭、赤池敏宏、稲垣 豊
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
• [学会発表] 難治性肝疾患に対するエクソソーム医療の創生に向けた技術開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松木勇樹、柳川享世、住吉秀明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第34回肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [学会発表] エクソソーム内包肝再生因子OGFRL1発現の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳川享世、岡崎 勲、松木勇樹、住吉秀明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第34回肝類洞壁細胞研究会学術集会
• [備考] 東海大学大学院 マトリックス医学生物学センター
  • URL: http://matrix.med.u-tokai.ac.jp/
• [備考] 東海大学大学院 医学研究科
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/web/matrix.html