| 研究課題/領域番号 |
17H04167
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639)
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| 研究分担者 |
岩本 淳一 東京医科大学, 医学部, 准教授 (10384950)
池上 正 東京医科大学, 医学部, 教授 (40439740)
宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 胆汁酸 / ノックアウトマウス / Cyp2c70 / Cyp2a12 |
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| 研究実績の概要 |
代謝・免疫が関与する消化器疾患研究において，マウスは最も頻用されるモデル動物であるが，マウスの胆汁酸組成はヒトと大きく異なり，細胞障害性や核内受容体を介した代謝制御に根本的な種差が存在する。マウスはヒトと異なり、1)ケノデオキシコール酸をミュリコール酸に変換する酵素(Cyp2c70)，および，2)二次胆汁酸を一次胆汁酸に戻す酵素(Cyp2a12)を有している。従って，これら2つの酵素それぞれをノックアウト(KO)または両者のダブルノックアウト(DKO)を行うことにより、ヒトに近い胆汁酸組成を有するマウスを作成した。
得られた10-12週齢(平均11週齢)の雌雄のマウスを用いて体重，肝重量、筋肉量等の基礎的データを取得すると共に，血清，胆汁，肝臓，小腸，盲腸内容物，糞便の胆汁酸分析を行った。さらに，肝臓と回腸末端組織における脂質・胆汁酸代謝に関与する遺伝子発現解析を行った。
Cyp2c70のKOマウスでは一次胆汁酸のケノデオキシコール酸が著増し、血液生化学的にも病理組織学的にも著明な肝障害が認められた。しかしDKOマウスでは一次胆汁酸のケノデオキシコール酸は減少して、二次胆汁酸のデオキシコール酸とリトコール酸が増加し、肝障害の軽快が認められた。以上より、肝障害を引き起こして様々な肝障害の原因となる胆汁酸として、二次胆汁酸よりも一次胆汁酸、特に非抱合型のケノデオキシコール酸が重要である可能性が示唆された。
これらのマウスでは胆汁酸合成は抑制され、胆汁酸のプールも著明に減少していた。しかし、通常、胆汁酸合成の抑制に中心的な役割を演じる核内レセプターFarnesoid X receptor (FXR)は活性化されておらず、肝障害に関連するサイトカインの上昇と、Pregnane X receptor (PXR)を介する経路が胆汁酸合成抑制に重要な役割を演じていることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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