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2017 年度 実績報告書

B型肝炎ワクチン応答とHBV排除の免疫ゲノム解析に基づくキャリア化阻止戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 17H04168
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

考藤 達哉  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究センター長 (80372613)

研究分担者 西田 奈央  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109)
田中 純子  広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70155266)
小松 陽樹  東邦大学, 医学部, 助手 (80424711)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードB型肝炎 / ワクチン / HBs抗体 / 乾燥濾紙法(DBS法) / カンボジア / 母子感染 / ゲノム / ワクチンエスケープ変異
研究実績の概要

S大学保健管理センターにおける学生(3755名)および再接種を行った職員(447名)のワクチン接種記録を解析した。10年間抗体を維持した症例の95.7%は初回接種で高抗体価を獲得していた。HBs抗体獲得群では、B細胞系列の抗体産生細胞への分化、TFHの活性化が認められ、抗体価と接種前の血清IFNγ、CXCL9に有意な相関を認めた。HBs抗体価の長期維持には接種前免疫環境が関与する可能性が示唆された(考藤)。
乾燥濾紙血法 (Dried Blood Spot、DBS法)を用いたゲノム解析の技術基盤を開発した。3種類のDBS法と3種類のゲノムDNA抽出キットとの組み合わせを検討した結果、HemaSpotとスマイテストEX-R&Dの組み合わせにおいて、ゲノムDNAの収量が最も多かった(西田)。
2016-2017年にWHO WPRO、WHOカンボジア、カンボジア王国保健省、アメリカCDCと共同で「カンボジア王国における全国調査」を実施し、その中で4,540人(5~7歳児2,517人とその母親2023人)全4,540検体に対し、DBSを用いてHBVマーカーを測定した。その結果HBs抗原陽性率は小児0.5%、母親4.7%であり、HBc抗体陽性率は小児3.3%、母親27.9%、HBs抗体陽性率は小児30.9%、母親33.0%であった(田中)。
B型肝炎母子感染予防不成功例において、S抗原変異株(ワクチンエスケープ株/G145R等)の有無をサンガー法と次世代シークエンス法を用いて検討した。Majorクローンだけではなくminorクローンとして存在するS抗原変異株も母子感染予防不成功に関与している可能性が示唆された(小松)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

健康成人を対象としたHBワクチン接種において、HBs抗体獲得、高抗体価の維持、更に追加接種(Booster)時の免疫反応の機序を明らかにした。DBS法を用いたゲノム解析では、血液サンプルの採取およびゲノムDNAの抽出において、最適なキットの選択と実験条件の選定が完了した。カンボジアでの研究に関しては、H30年度に実施予定であるHBV感染患者を対象としたゲノム解析の準備が整っている。DBSの精度評価および小児と母親4,540人のDBS検体の肝炎ウイルスの免疫血清学的測定を行った。HBワクチンによる母子感染予防不成功例の検討では、約40例を解析中であり、DBS検体からHBVの系統樹の解析を行っている。血液以外の生体試料を用いたウイルス遺伝子解析方法も検討中であり、S抗原変異株の新しい病態の解明が期待できる。

今後の研究の推進方策

HBワクチン接種後の抗原特異的な免疫応答(濾胞性T細胞、抗体産生細胞など)の評価方法を確立し、HBワクチン反応性と不応性に関する詳細な解析を継続する予定である。今年度確立したHemaSpotとスマイテストEX-R&Dの組み合わせ を用いて、HBV感染患者の血液からゲノムDNAの抽出を行う。抽出したゲノムDNAのQualityを評価するとともに、TaqMan法によるSNPタイピング、PCR-Luminex法によるHLAタイピングを実施する。カンボジア研究では、HBV/HCV 遺伝子解析を行い、genotype の決定とfull genome 塩基配列の解析 (HBV/HCV に持続感染している母児について感染経路の解明)を行う。HLA-DP, DQアリルを含む遺伝要因のタイピングなどゲノム解析を行う。母子感染予防不成功の症例数をさらに増やして検討を行う。さらに、ウイルス遺伝子変異の新たな病態解明を目的として、検体採取が容易である爪や毛髪を用いたウイルス遺伝子解析を行う予定である。また、母子感染予防不成功例においてワクチンエスケープ変異株がいつから出生児に出現するのか不明であり、出生時に保存されている乾燥臍帯を材料としてエスケープ変異株の起源の解明を行う予定である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] WHO カンボジア/カンボジア王国保健省(カンボジア)

    • 国名
      カンボジア
    • 外国機関名
      WHO カンボジア/カンボジア王国保健省
  • [国際共同研究] CDC(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      CDC
  • [国際共同研究] WHO WPRO(WHO)

    • 国名
      その他の国・地域
    • 外国機関名
      WHO WPRO
  • [雑誌論文] Immunity against hepatitis B virus and HBV vaccines.2018

    • 著者名/発表者名
      Doi H, Morikawa K, Kanto T.
    • 雑誌名

      eLS

      巻: a0026254 ページ: -

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine.2018

    • 著者名/発表者名
      Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1002/hep.29876

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A seroepidemiological survey of the effect of hepatitis B vaccine and hepatitis B and C virus infections among elementary school students in Siem Reap province, Cambodia2018

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto M, Chuon C, Nagashima S, Yamamoto C, Ko K, Svay S, Hok S, Lim O, Ohisa M, Akita T, Katayama K, Matsuo J, Takahashi K, Tanaka J
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 48 ページ: E172-E182

    • DOI

      10.1111/hepr.12941

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein in children with primary sclerosing cholangitis.2018

    • 著者名/発表者名
      Umetsu S, Inui A, Sogo T, Komatsu H, Fujisawa T.
    • 雑誌名

      Hepatol Res

      巻: 48 ページ: 355-363

    • DOI

      10.1111/hepr.13004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced prevalence of hepatitis B surface antigen positivity among pregnant women born after the national implementation of immunoprophylaxis for babies born to hepatitis B virus-carrier mothers in Japan2017

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama A, Ohisa M, Nagashima S, Yamamoto C, Channarena C, Fujii T, Akita T, Katayama K, Kudo Y, Tanaka J
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 47 ページ: 1329-1334

    • DOI

      10.1111/hepr.12943

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clustering infection of hepatitis B virus genotype B4 among residents in Vietnam, and its genomic characters both intra- and extra-family2017

    • 著者名/発表者名
      Matsuo J, Do SH, Yamamoto C, Nagashima S, Chuon C, Katayama K, Takahashi K, Tanaka J,
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 12 ページ: e0177248

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0177248

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] rends in the total numbers of HBV and HCV carriers in Japan from 2000 to 20112017

    • 著者名/発表者名
      Tanaka J, Akita T, Ohisa M, Sakamune K, Ko K, Uchida S, Satake M
    • 雑誌名

      Journal of Viral Hepatitis

      巻: 25 ページ: 363-372

    • DOI

      10.1111/jvh.12828

    • 査読あり
  • [学会発表] HBVウインドウ期から排除に至る経時的・網羅的免疫応答解析2017

    • 著者名/発表者名
      由雄祥代、田中純子、考藤達哉
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] Critical role of B cell lineage in dictating response and non-response to hepatitis B vaccine; A retrospective and prospective study with healthy adults.2017

    • 著者名/発表者名
      Doi, S. Yoshio, Y. Sakamoto, T. Shimagaki, H. Kawai, N. Nishida, Y. Osawa, H. Yoshida, K. Yoneyama, M. Mizokami, T. Kanto.
    • 学会等名
      The 68th Annual Meeting of AASLD, 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] B型肝炎ワクチンによる抗体獲得における免疫細胞ダイナミクスの重要性2017

    • 著者名/発表者名
      土肥弘義、由雄祥代、島垣智成、杉山真也、吉田仁、米山啓一郎、溝上雅史、考藤達哉
    • 学会等名
      第21回日本肝臓学会大会・第25回日本消化器病学会大会
  • [学会発表] B型肝炎ワクチンによるHBs抗体獲得機序の検討2017

    • 著者名/発表者名
      土肥弘義、米山啓一郎、考藤達哉
    • 学会等名
      第53回肝臓学会総会
  • [学会発表] HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and BTNL2 gene associate with response to a hepatitis B vaccine.2017

    • 著者名/発表者名
      Nao Nishida, Masaya Sugiyama, Hiromi Sawai, Sohji Nishina, Aiko Sakai, Keisuke Kakisaka, Keisuke Hino, Ryo Sumazaki, Yasuhiro Takikawa, Kazumoto Murata, Tatsuo Kanda, Osamu Yokosuka, Katsushi Tokunaga, and Masashi Mizokami.
    • 学会等名
      American Association for the study of Liver Diseases The Liver Meeting 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Distribution of HCV genotype and estimation of HCV genome mutation rate per year in Cambodia and Vietnam,2017

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto C, Nagashima S, Svay S, Hok S, Do HS, Chuon C, Fujii H, Fujimoto M, Katayama K, Takahashi K, Tanaka J,
    • 学会等名
      24th International Symposium on Hepatitis C virus and Related Viruses(HCV2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] Economic impact of HCV treatment-Japan, 2015-20302017

    • 著者名/発表者名
      Tanaka J, Estes C, Razavi H
    • 学会等名
      24th International Symposium on Hepatitis C virus and Related Viruses(HCV2017)
    • 国際学会
  • [学会発表] Prevalence of hepatitis B virus infection and characteristics of HBV genomes by full-length genome analysis among adult population in Cambodia2017

    • 著者名/発表者名
      Channarena Chuon、山本周子、Ko Ko、Muzembo Basilua Andre、Somana Svay、Sirany Hok
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会,
  • [学会発表] カンボジア小学生を対象とした出生時HBワクチン導入前後のHBV感染に関する疫学的検討,2017

    • 著者名/発表者名
      藤本真弓、永島慎太郎、Ko Ko、Channarena Chuon、大久真幸、秋田智之、片山惠子、松尾順子、田中純子
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] HBV母子感染事業における妊婦集団のHBs抗原陽性率と感染防止に関する疫学的考察2017

    • 著者名/発表者名
      山下真未、山本周子、永島慎太郎、Ko Ko、杉山文、松尾順子、田中純子
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会
  • [学会発表] 医療系学生を対象としたB型肝炎ワクチン接種後の抗体獲得率に関する疫学的研究2017

    • 著者名/発表者名
      永島慎太郎、山本周子、杉山文、Ko Ko、Channarena Chuon、山下真未、Muzembo Basilua Andre、秋田智之、片山惠子、田中純子
    • 学会等名
      第53回日本肝臓学会総会
  • [備考] 国立国際医療研究センター 肝炎・免疫研究センター

    • URL

      http://www.ncgmkohnodai.go.jp/kanen_meneki/index.html

URL: 

公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-08-05  

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