転写・エピゲノム制御因子の心機能維持における役割の解明と新規心不全治療法の探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04174
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 心不全 / 転写因子 / エピゲノム / 遺伝子

研究実績の概要

本年度は以下の研究を行った。1), 転写抑制因子NRSFによる心機能維持機構におけるGNAO1の意義の解明。昨年度までの研究において、心筋特異的NRSFノックアウトマウスおよび優性抑制変異NRSF心筋特異的過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)の心機能低下にGaphaOタンパクをコードするGNAO1遺伝子の発現亢進の関与を見出した。本年度はその分子機序を詳細に検討し、GalphaOの発現亢進がT管以外の細胞膜表面からのCaイオン流入増加をきたし、それがCaMKを活性化することでSRたんぱく質の機能異常を引き起こすことが、心機能低下につながる機序であることを見出した。また心筋特異的GNAO1過剰発現マウスを作成し、その表現型解析より心機能低下をきたすことを見出し、GalphaO発現亢進が心機能低下に十分条件であることを確認した。2)心筋特異的HDAC1/2コンディショナルノックアウトマウス(CKO)の解析。昨年度までに心筋特異的HDAC1/2ダブルCKOは心機能低下を示すことを見出した。また遺伝子発現解析の結果、心筋特異的HDAC1/2ダブルCKOの心室ではNRSFにより制御される心筋胎児型遺伝子に加え、Notchシグナルの下流働く転写抑制因子であるHrt2で制御される心房特異的遺伝子も心室で発現していることを見出し、HDAC1/2が心室筋において遺伝子発現を時間的、空間的に制御していることを見出した。３）LSD1 CKOおよびG9a CKOの解析を継続した。４）の解析を継続した。５）Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの新規心不全治療標的としての意義の解明。MRTF-Aノックアウトマウスを心筋症・心不全モデル（dnNRSF-Tgマウス、Galpa q過剰発現マウス、トロポニンT変異マウス）と交配し、その表現型と分子機序の解析を継続した

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Texas Southwestern Medical Center/Michigan State University/UCSF(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Texas Southwestern Medical Center/Michigan State University/UCSF
• [雑誌論文] Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 111 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.05.012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of leg loader and treadmill exercise for evaluating patients with peripheral artery disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueki Y, Miura T, Mochidome T, Senda K, Ebisawa S, Saigusa T, Motoki H, Okada A, Koyama J, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 34 ページ: 590-596
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1274-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Healthcare System for Patients With Adult Congenital Heart Disease in Collaboration With Children's Hospital - The Nagano Model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoki H, Yasukochi S, Takigiku K, Takei K, Okamura T, Kimura K, Minamisawa M, Okada A, Saigusa T, Ebisawa S, Seto T, Shoda M, Okada K, Kuwahara K
  • 雑誌名: Circ J 巻: 83 ページ: 424-431
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0705.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of copeptin for predicting long-term clinical outcomes in patients with heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Shiomi H, Kuwahara K, Sowa N, Yaku H, Yamashita Y, Tazaki J, Imai M, Kato T, Saito N, Shizuta S, Ono K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 73 ページ: 379-385
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Therapeutic Angiogenesis Using Autologous Bone Marrow-Derived Mononuclear Cells Implantation in Critical Limb Ischemia With Scleroderma - Subanalysis of the Long-Term Clinical Outcomes Survey (2019)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Yanishi K, Yoshimi R, Hamada N, Kondo K, Fujimoto K, Nakajima H, Kuwahara K, Higashi Y, Fukumoto Y, Murohara T, Matoba S; TACT Follow up Study Investigators
  • 雑誌名: Circ J 巻: 83 ページ: 662-671
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-1044.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of echocardiography in assessing cardiac amyloidoses: a systematic review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama J, Minamisawa M, Sekijima Y, Kuwahara K, Katsuyama T, Maruyama K.
  • 雑誌名: J Echocardiogr 巻: 17 ページ: 64-75
  • DOI: 10.1007/s12574-019-00420-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of the HCN2 channel increases the arrhythmogenicity induced by hypokalemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshita K, Kozasa Y, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Kuwahara K, Nakagawa T, Nakashima N, Hiraki T, Takano M.
  • 雑誌名: J Physiol Sci. 巻: 69 ページ: 653-660
  • DOI: 10.1007/s12576-019-00684-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRTF-A regulates proliferation and survival properties of pro-atherogenic macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: An J, Naruse TK, Hinohara K, Soejima Y, Sawabe M, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura A.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 133 ページ: 26-35
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Mineralocorticoid Receptor Antagonist Use With All-Cause Mortality and Hospital Readmission in Older Adults With Acute Decompensated Heart Failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yaku H, Kato T, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai T, Taniguchi R, Iguchi M, Kato M, et al.
  • 雑誌名: JAMA Netw Open 巻: 2 ページ: e195892.
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.5892.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of inpatient cardiac rehabilitation on Barthel Index score and prognosis in patients with acute decompensated heart failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoki H, Nishimura M, Kanai M, Kimura K, Minamisawa M, Yamamoto S, Saigusa T, Ebisawa S, Okada A, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 293 ページ: 125-130
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.06.071.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between reactive hyperemia peripheral arterial tonometry index and atrial fibrillation recurrence after catheter ablation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Okada A, Tabata H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Oguchi Y, Kato K, Shoda M, Kuwahara K
  • 雑誌名: Int J Cardiol Heart Vasc 巻: 24 ページ: 100385
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2019.100385.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impact of electrical reverse remodeling by cardiac resynchronization therapy on adverse cardiac events in patients of heart failure with reduced ejection fraction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Okada A, Tabata H, Shoin W, Okano T, Yoshie K, Shoda M, Kuwahara K.
  • 学会等名: uropean Heart Rhythm Association Congress (EHRA) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] The impact of residual SYNTAX score after endovascular treatment peripheral artery disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Miura T, ,Motoki H, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: The Leipzig Interventional Course(LINC)2020
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Gao expression underlies cardiac dysfunction and lethal arrhythmias accompanied with abnormal Ca2+ handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Inazumi H, Kuwahara K, Kuwabara Y, Nakagawa Y, Kinoshita H, Moriuchi K, Yanagisawa H, Nishikimi T, Oya M, Yamada M, Kashihara T, Kurebayashi N, Sugihara M, Nakao K, Kimura T.
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 抑制性Ｇ蛋白サブユニットＧαoの発現亢進はCa2+ handlingの異常を介して心不全進展にかかわる (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明 桑原宏一郎 桒原佳宏 中川靖章 木下秀之 森内健史 柳澤洋 錦見俊雄 大矢未来 山田充彦 柏原俊英 呉林なごみ 中尾一和 木村剛
  • 学会等名: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] athological roles of TRP channels in heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K
  • 学会等名: ISHR World Congress 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical Characteristics of Late Catch-up Phenomenon after Implantation of 2nd Generation Drug Eluting Stent from SHINANO 5years Registry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saigusa T, Miura T, Taki M, Kobayashi M, Kanai M, Okuma Y, Yanagisawa T, Hashizume N, Otagiri K, Shoin K, Nagae A, Sakai T, Senda K, Kato T, Ebisawa S, Miyashita Y, Motoki H, Kuwahara K.
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Left Ventricular Ejection Fraction in Patients with Peripheral Artery Disease : From I-PAD Registry (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimori K, Nagae A, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Arrest of progression of cardiac amyloidosis after chemotherapy predicts favorable outcome in patients with light-chain amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama J, Minamisawa M, Kuwahara K
  • 学会等名: ESC Asia with APSC&AFC
  • 国際学会
• [学会発表] Increased Gαo expression plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Inazumi, Koichiro Kuwahara, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita、Kenji Moriuchi, Hiromu Yanagisawa, Toshio Nishikimi,Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: BCVS2019
  • 国際学会
• [学会発表] 機械弁症例の周産期管理 (2019)
  • 著者名/発表者名: 元木博彦
  • 学会等名: 日本心エコー図学会第30回学術集会
• [学会発表] 成人フォンタン患者の心エコーの役割． (2019)
  • 著者名/発表者名: 元木博彦
  • 学会等名: 日本心エコー図学会第30回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Increased expression of Gαo plays a pivotal role in the progression of heart failure by impairing Ca2+ homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: H Inazumi, K Kuwahara, Y Kuwabara, Y Nakagawa, H Kinoshita, K Moriuchi, H Yanagisawa , T Nishikimi , M Oya, M Yamada, T Kashihara, N Kurebayashi, M Sugihara, K Nakao, T Kimura
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会
• [図書] 循環器疾患の最新医療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井良三、他
  • 総ページ数: 512
  • 出版者: 先端利用技術研究所
  • ISBN: 978-4-925089-62-3
• [備考] 信州大学医学部循環器内科
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/doctor/zouki/i-oreg/cardiovascular/