研究課題
本年度は以下の研究を行った。1), 転写抑制因子NRSFによる心機能維持機構におけるGNAO1の意義の解明。昨年度までの研究において、心筋特異的NRSFノックアウトマウスおよび優性抑制変異NRSF心筋特異的過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)の心機能低下にGaphaOタンパクをコードするGNAO1遺伝子の発現亢進の関与を見出した。本年度はその分子機序を詳細に検討し、GalphaOの発現亢進がT管以外の細胞膜表面からのCaイオン流入増加をきたし、それがCaMKを活性化することでSRたんぱく質の機能異常を引き起こすことが、心機能低下につながる機序であることを見出した。また心筋特異的GNAO1過剰発現マウスを作成し、その表現型解析より心機能低下をきたすことを見出し、GalphaO発現亢進が心機能低下に十分条件であることを確認した。2)心筋特異的HDAC1/2コンディショナルノックアウトマウス(CKO)の解析。昨年度までに心筋特異的HDAC1/2ダブルCKOは心機能低下を示すことを見出した。また遺伝子発現解析の結果、心筋特異的HDAC1/2ダブルCKOの心室ではNRSFにより制御される心筋胎児型遺伝子に加え、Notchシグナルの下流働く転写抑制因子であるHrt2で制御される心房特異的遺伝子も心室で発現していることを見出し、HDAC1/2が心室筋において遺伝子発現を時間的、空間的に制御していることを見出した。3)LSD1 CKOおよびG9a CKOの解析を継続した。4)の解析を継続した。5)Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの新規心不全治療標的としての意義の解明。MRTF-Aノックアウトマウスを心筋症・心不全モデル(dnNRSF-Tgマウス、Galpa q過剰発現マウス、トロポニンT変異マウス)と交配し、その表現型と分子機序の解析を継続した
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 8件、 招待講演 2件) 図書 (1件) 備考 (1件)
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