骨格筋由来分泌蛋白を標的とした心血管病の病態解明と治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04175
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 大内 乗有 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00595514)
• 研究分担者: 大橋 浩二 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10595515) ; 柴田 玲 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (70343689) ; 室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 虚血性心疾患

研究実績の概要

本研究では、運動により発現制御される骨格筋由来分泌蛋白「マイオカイン」であるマイオネクチンに着目し、マイオネクチンによる心血管系制御機構を個体レベルで明らかにし、その分子機構を細胞レベルで解明すること目的としている。以下のような実験の結果を得ている。
1.心筋虚血再灌流モデルにおいてマイオネクチン欠損マウスは対照マウスと比べて心筋虚血再灌流後の心筋梗塞巣の増大と心機能の悪化を認め、虚血心筋における心筋細胞のアポトーシス増加と炎症性サイトカインの発現増加を伴っていた。
2.骨格筋特異的マイオネクチン過剰発現マウスは対照マウスと比べて、心筋虚血再灌流後の心筋梗塞巣が縮小しており、心筋組織でのアポトーシスと炎症反応の低下を伴っていた。以上より、マイオネクチンは心筋虚血再灌流障害に防御的に作用すると考えられた。
3.培養心筋細胞を用いてマイオネクチンのアポトーシスに対する作用を検討したところ、マイオネクチン蛋白の添加は低酸素再酸素化状態でのアポトーシスを抑制した。マイオネクチンはスフィンゴシン1リン酸(S1P)の産生増加によるサイクリックAMP/Akt経路の活性化を介してアポトーシスを抑制していた。
4.培養マクロファージを用いてマイオネクチンの炎症反応に対する作用を検討したところ、マイオネクチン蛋白の前処理はLPS添加による炎症性サイトカインの発現増加を抑制した。マイオネクチンによる抗炎症作用にもS1Pの産生増加によるサイクリックAMP/Akt経路の活性化が関与していた。
5. マイオネクチン過剰発現はS1P/サイクリックAMP/Akt経路を介して心筋虚血再灌流後の心筋梗塞巣を縮小させた。以上より、細胞レベルと個体レベルでのマイオネクチンによる心筋保護機序が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adipolin/CTRP12 protects against pathological vascular remodeling through suppression of smooth muscle cell growth and macrophage inflammatory response. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Ohashi K, Ito M, Shibata R, Kanemura N, Yuasa D, Kambara T, Matsuo K, Hayakawa S, Hiramatsu-Ito M, Otaka N, Kawanishi H, Yamaguchi S, Enomoto T, Abe T, Kaneko M, Takefuji M, Murohara T, Ouchi N.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 116 ページ: 237-249
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz074.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations among circulating levels of follistatin-like 1, clinical parameters, and cardiovascular events in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aikawa T, Shimada K, Miyauchi K, Miyazaki T, Sai E, Ouchi S, Kadoguchi T, Kunimoto M, Joki Y, Dohi T, Okazaki S, Isoda K, Ohashi K, Murohara T, Ouchi N, Daida H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14 ページ: e0216297
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216297.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 ページ: 11665-11674
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.007537.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 125 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314806.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 140 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041019.
  • 査読あり
• [学会発表] Adipolin/C1q/Tnf-related protein 12 attenuates adverse cardiac remodeling in a mouse model of myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonobu Takikawa, Koji Ohashi, Lixin Fang, Hiroshi Kawanishi, Naoya Otaka, Hayato Ogawa, Toyoaki Murohara, Noriyuki Ouchi
  • 学会等名: ESC Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 運動誘発性マイオカイン「マイオネクチン」の虚血性心疾患における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大内乗有 大高直也 室原豊明
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会