慢性閉塞性肺疾患における新規肺組織防御・修復分子の解明に関する研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04180
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 杉浦 久敏 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20445092)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: COPD / 新規還元分子 / GDF11 / LHX9

研究実績の概要

1）新規還元分子であるRSSのCOPD病態における役割の解明については、RSSに関する研究ではCOPD患者の肺細胞、気道被覆液では健常人に比較して有意に低下していることを英文誌に発表した(Numakura T, et al. Thorax 2017)。またRSSの生体内の主たる産生酵素を同定し、遺伝子欠損マウスを作成した。肺気腫モデルを用いた検討では、産生酵素遺伝子欠損マウスにおいて肺気腫が悪化することを確認した。
2) 抗老化液性因子GDF11のCOPD病態における役割の解明については、血漿中ならびに肺組織中のGDF11は、COPD患者では健常者と比較して有意に低下していることを確認し英文誌に発表した(Onodera K, et al. Thorax 2017)。また外因性に投与したGDF11は肺気腫モデルにおいて細胞老化を抑制し、気腫化を抑制することを確認した。さらに血漿中GDF11濃度と全身性炎症に関連する炎症性サイトカインおよびケモカインの産生量と有意に相関することを明らかにした。同時に、GDF11濃度は身体活動性の程度と有意に相関することも明らかにし、以上の結果を英文誌に報告した(Tanaka R, et al. Int J COPD 2018)。
3) 細胞特異的な網羅的解析により抽出した新規転写因子LHX9 のCOPD病態における役割の解明については、マイクロアレイによる網羅的遺伝子解析の結果をq-PCRで確認したところCOPD患者のII型肺胞上皮細胞において発現が上昇していた。またタバコ煙曝露によってLHX9の発現が増強することをin vitroの系を用いて確認した。現在、LHX9の細胞機能を検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各研究項目ごとに見てみると、RSSに関する研究では当初の目標であるCOPD患者の肺細胞、気道被覆液では健常人に比較して有意に低下していることを明らかにし、さらにRSSの生体内の主たる産生酵素を同定し、遺伝子欠損マウスを作成することに成功した。そのうえ、肺気腫モデルを用いた検討では、産生酵素遺伝子欠損マウスにおいて肺気腫が悪化することを確認した。以上よりRSSの研究では3年目に行うべき研究内容を前倒しして行っている。GDF11に関する研究では、血漿中ならびに肺組織中のGDF11は、COPD患者では健常者と比較して有意に低下していることを英文誌に発表し、血漿中GDF11濃度と全身性炎症に関連する炎症性サイトカインおよびケモカインの産生量と有意に相関することを明らかにし英文誌に報告した。3年間でなすべき研究内容をすでに終了し、現在はCOPDコホートを用いたGDF11および身体活動性の経年変化の研究を行っていることから予想以上に進展している。LHX9に関する研究は、タバコ煙曝露によってLHX9の発現が増強することをin vitroの系を用いて確認した。以上より、RSSとGDF11の研究は当初の計画より順調に進んでおり、LHX9に関しては計画通り進んでいることから研究全体としては概ね順調に推移していると判断する。

今後の研究の推進方策

RSSに関する研究では、RSS産生酵素遺伝子欠損マウスを用いて肺気腫モデルを作成し、肺の炎症や酸化ストレスに及ぼす影響について現在解析している。さらにRSS供与体を用いて肺の炎症や気腫性変化が改善するかについても明らかにしていく。GDF11の研究では、COPD患者コホートを用いてGDF11の経年変化と呼吸機能ならびに増悪などの臨床指標との関係を明らかにするために前向き研究を開始した。さらに身体活動性の経年変化とGDF11の関係についても上述したCOPDコホートを用いて解明していく予定である。LHX9の研究では、引き続きin vitroの系を用いてLHX9の遺伝子発現を調節した際に出現する病態を炎症や組織修復、成長因子などの観点から解明する予定である。また肺細胞の老化との関連についても明らかにしていく予定である。さらにCOPD患者および健常者からより多くのII型肺胞上皮細胞を収集し、実験に供する予定である。今後は、得られた肺胞上皮細胞とその臨床背景(呼吸機能およびその経年低下、増悪歴、下気道感染の有無など)との関連を検討していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Pulmonary Lymphatic Perfusion Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano Taizou、Fujino Naoya、Takase Kei、Ota Hideki、Tanaka Rie、Saito Ryota、Suzuki Ayumi、Okutomo Koji、Sato Teruyuki、Kageyama Sakiko、Tamada Tsutomu、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 199 ページ: 529～530
  • DOI: 10.1164/rccm.201806-1125IM
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano Taizou、Ohkouchi Shinya、Tode Naoki、Kobayashi Makoto、Ono Manabu、Satoh Teruyuki、Mitsuishi Yoichiro、Watanabe Akira、Tabata Masao、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Sugiura Hisatoshi、Kikuchi Toshiaki、Akasaka Keiichi、Tazawa Ryushi、Inoue Yoshikazu、Nakata Koh、Kurosawa Hajime、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 4 ページ: 00071～2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction to: Oxidative stress enhances the expression of IL-33 in human airway epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Hiroyuki、Koarai Akira、Shishikura Yutaka、Yanagisawa Satoru、Yamaya Mutsuo、Sugiura Hisatoshi、Numakura Tadahisa、Yamada Mitsuhiro、Ichikawa Tomohiro、Fujino Naoya、Noda Masafumi、Okada Yoshinori、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 19 ページ: 52
  • DOI: 10.1186/s12931-018-0817-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physical inactivity is associated with decreased growth differentiation factor 11 in chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Rie、Sugiura Hisatoshi、Yamada Mitsuhiro、Ichikawa Tomohiro、Koarai Akira、Fujino Naoya、Yanagisawa Satoru、Onodera Katsuhiro、Numakura Tadahisa、Sato Kei、Kyogoku Yorihiko、Sano Hirohito、Yamanaka Shun、Okazaki Tatsuma、Tamada Tsutomu、Miura Motohiko、Takahashi Tsuneyuki、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 巻: 13 ページ: 1333～1342
  • DOI: 10.2147/COPD.S157035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The first case of multiple pulmonary granulomas with amyloid deposition in a dental technician; a rare manifestation as an occupational lung disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano Taizou、Numakura Tadahisa、Moriyama Hiroshi、Saito Ryoko、Shishikura Yutaka、Shiihara Jun、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 18 ページ: 77
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0654-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aspiration pneumonia induces muscle atrophy in the respiratory, skeletal, and swallowing systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Riyo、Okazaki Tatsuma、Ebihara Satoru、Kobayashi Makoto、Tsukita Yoko、Nihei Mayumi、Sugiura Hisatoshi、Niu Kaijun、Ebihara Takae、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 9 ページ: 643～653
  • DOI: 10.1002/jcsm.12297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of cytochrome P450 mRNAs in Type II alveolar cells from subjects with chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata Satoshi、Fujino Naoya、Yamada Mitsuhiro、Grime Ken、Suzuki Satoshi、Ota Chiharu、Tando Yukiko、Okada Yoshinori、Sakurada Akira、Noda Masafumi、Matsuda Yasushi、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 6 ページ: e00405～e00405
  • DOI: 10.1002/prp2.405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 agonist attenuates acetylcholine-induced, Ca2+-dependent ionic currents in swine tracheal submucosal gland cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Gamo Shunichi、Tamada Tsutomu、Murakami Koji、Muramatsu Soshi、Aritake Hidemi、Nara Masayuki、Kazama Itsuro、Okazaki Tatsuma、Sugiura Hisatoshi、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: Experimental Physiology 巻: 103 ページ: 1543～1559
  • DOI: 10.1113/EP087221
  • 査読あり
• [学会発表] Gaシンチグラフィーでnegative heart sign を認めた急性発症肺サルコイドーシスの1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、平野泰三、玉田 勉、田中里江、藤野直也、齋藤良太、村上康司、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第216回日本内科学会東北地方会
• [学会発表] 喘息とCOPDのオーバーラップ（ACO）における活性イオウ分子種と活性イオウ分子種産生酵素に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 京極自彦、杉浦久敏、市川朋宏、沼倉忠久、小荒井晃、山田充啓、藤野直也、田中里江、佐野寛仁、山中 駿、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第108回日本呼吸器学会東北地方会
• [学会発表] 胆管癌治療中に発症した慢性好酸球性肺炎の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 京極自彦、藤野直也、村松聡士、千葉茂樹、山田充啓、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 好酸球増多を伴う重症喘息に対してmepolizumabが奏効した一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大江 崇、奥友洸二、山田充啓、東出直樹、村上康司、藤野直也、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 喘息合併COPD: 病態と治療 ACOのガイドラインにおける診断基準と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 久敏
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Update on FeNO (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H
  • 学会等名: APSR 2018 in Taipei
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Production of Reactive Persulfide Species and Their Effects in the Lungs of Patients with COPD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Yamada M, Ichikawa T, Yanagisawa S, Koarai A, Ichinose M.
  • 学会等名: 2018 ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Oxidative Stress Enhances the Expression of IL-33 in Airway Epithelial Cells During Virus Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Koarai A, Shishikura Y, Yanagisawa S, Yamaya M, Sugiura H, Numakura T, Yamada M, Ichikawa T, Fujino N, Noda M, Okada Y, Ichinose M
  • 学会等名: 2018 ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced Nitrosative Stress in the Airways of Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku Y, Sugiura H, Numakura T, Ichikawa T, Yamada M, Koarai A, Tanaka R, Ito S, Akaike T, Ichinose M
  • 学会等名: 2018 ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Production of reactive persulfide species in lungs of patients with COPD and their effects on lung resident cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Yamada M, Ichikawa T, Fujino N, Koarai A, Ichinose M
  • 学会等名: 23rd Congress of the Asian Pacific Society of Respiratory
  • 国際学会
• [学会発表] Production of reactive nitrogen species in asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku Y, Sugiura H, Numakura T, Ichikawa T, Yamada M, Koarai A, Tanaka R, Akaike T,
  • 学会等名: 23rd Congress of the Asian Pacific Society of Respiratory
  • 国際学会
• [学会発表] COPD合併喘息（ACO）における活性窒素種と活性硫黄種に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 京極自彦、杉浦久敏、沼倉忠久、市川朋宏、山田充啓、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] ヒト気道上皮IL-33発現に対する酸化ストレスの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 相澤洋之、小荒井晃、宍倉 裕、柳澤 悟、山谷睦雄、杉浦久敏、沼倉忠久、山田充啓、市川朋宏、藤野直也、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 東北メディカルメガバンク地域住民コホート調査に基づく、日本人呼気一酸化窒素濃度の分布と影響因子の解析（中間報告） (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田充啓、杉浦久敏、布施昇男、寳澤 篤、高井貴子、土屋奈歩、光根 歩、栗山進一、山本雅之、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] COPDに対する気管支拡張薬が気道被覆液の質的特性に及ぼす影響の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] TLR7刺激による Sarco/Endoplasimic Reticulm Caicium ATPase（SERCA）作用更新についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蒲生俊一、玉田 勉、村上康司、有竹秀美、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] リンパ管を標的とした新規胸膜炎治療の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林 誠、岡崎達馬、突田容子、小松理世、杉浦久敏、海老原覚、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] EGFR変異遺伝子陽性肺腺癌においてAXLキナーゼは免疫抑制分子を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 突田容子、藤野直也、宮内栄作、井上 彰、板倉康司、山田充啓、岡崎達馬、桜田 晃、杉浦久敏、岡田克典、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] スケドスポリウム属によるステント腐生により喘息様症状を呈した1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大江 崇、小荒井晃、平野泰三、佐藤輝幸、市川朋宏、岡崎達馬、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第214回日本内科学会東北地方会
• [学会発表] Stevens-Johnson症候群による閉塞性肺気管支炎が疑われ、気管支鏡検査で水泡状の気道粘膜病変を認めた一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 成田大輔、山田充啓、佐藤輝幸、市川朋宏、小林 誠、千葉茂樹、滝田克也、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第107回日本呼吸器学会東北地方会/第137回日本結核病学会東北地方会
• [学会発表] 当科における重症喘息患者に対する抗IL-5抗体治療の現状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥友洸二、山田充啓、小荒井晃、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第215回日本内科学会東北地方会