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2019 年度 実績報告書

アルポート症候群の重症化に関与する遺伝子の同定と重症化機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H04189
研究機関神戸大学

研究代表者

飯島 一誠  神戸大学, 医学研究科, 教授 (00240854)

研究分担者 高岡 裕  神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (20332281)
野津 寛大  神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (70362796)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード腎臓学
研究実績の概要

X染色体連鎖性アルポート症候群(XLAS)はIV型コラーゲンα5鎖をコードするCOL4A5遺伝子の変異で発症し、男性患者の約90%、女性患者も約20%が40歳までに末期腎不全に進行する予後不良な遺伝性腎疾患である。本研究では、最新の遺伝学的手法によりXLASの重症化に関与する遺伝子を同定するとともに、分子シミュレーション解析法を用いて、重症化の機序を明らかにすることを目的とする。本研究では、主としてX連鎖性アルポート症候群の男性患者を対象として、その責任遺伝子であるCOL4A5遺伝子のスプライシング異常が疑われる症例の遺伝子型と臨床的重症度の関連に関して、ミニジーンを用いたスプライシング動態の解析やスーパーコンピューター「京」を用いたα3, 4, 5(IV)鎖の分子シミュレーション解析を行ったところ、non-truncating変異が生じることが示された症例は、truncating変異が生じる症例に比して、有意に腎予後がよいことが示され、ストップコドンを有するエクソンをスキップさせた場合に、正常なα3, 4, 5(IV)鎖とほぼ同様の立体構造を呈することが明らかになった。我々は、このような背景をもとに、エクソンスキッピング療法の開発に着手しており、XLASモデルマウスを用いた治療研究で、エクソンスキッピング療法が非常に有効であることを世界で初めて明らかにした(Nat Commun. In press)。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] アルポート症候群2019

    • 著者名/発表者名
      野津寛大、飯島一誠
    • 雑誌名

      指定難病ペディア,日本医師会雑誌

      巻: 148 ページ: 249

  • [雑誌論文] Comparison between conventional and comprehensive sequencing approaches for genetic diagnosis of Alport syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamura Tomohiko、Nozu Kandai、Minamikawa Shogo、Horinouchi Tomoko、Sakakibara Nana、Nagano China、Aoto Yuya、Ishiko Shinya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Nagase Hiroaki、Rossanti Rini、Ye Ming J.、Nozu Yoshimi、Ishimori Shingo、Morisada Naoya、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
    • 雑誌名

      Molecular Genetics & Genomic Medicine

      巻: 7 ページ: e883

    • DOI

      10.1002/mgg3.883

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Determination of the pathogenicity of known COL4A5 intronic variants by in vitro splicing assay2019

    • 著者名/発表者名
      Horinouchi Tomoko、Nozu Kandai、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Nagano China、Sakakibara Nana、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Morisada Naoya、Ishiko Shinya、Aoto Yuya、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Rossanti Rini、Kaito Hiroshi、Matsuo Masafumi、Iijima Kazumoto
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: 12696

    • DOI

      10.1038/s41598-019-48990-9

    • オープンアクセス
  • [学会発表] 遺伝性腎疾患に対するプレシジョンメディスン アルポート症候群に対する遺伝子標的療法の開発2019

    • 著者名/発表者名
      野津寛大、山村智彦、飯島一誠
    • 学会等名
      第54回日本小児腎臓病学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 常染色体劣性Alport症候群39家系46人の臨床遺伝学的検討2019

    • 著者名/発表者名
      堀之内智子、野津寛大、石河慎也、青砥悠哉、 榊原菜々、長野智那、南川将吾、山村智彦、 貝藤裕史、森貞直哉、飯島一誠
    • 学会等名
      第54回日本小児腎臓病学会学術集会
  • [学会発表] Alport症候群モデルマウスにおけるエクソンスキッピング療法の有効性の検討2019

    • 著者名/発表者名
      山村智彦、野津寛大、堀之内智子、南川将吾、 足立朝美、寺川真紀、永瀬弘之、高石巨澄、 大西朗之、小路貴生、小泉誠、神田祥一郎、 張田豊、嘉村美里、甲斐広文、飯島一誠
    • 学会等名
      第54回日本小児腎臓病学会学術集会
  • [学会発表] 常染色体劣性Alport症候群39家系46人の臨床遺伝学的検討2019

    • 著者名/発表者名
      堀之内智子、野津寛大、榊原菜々、長野智那、南川将吾、山村智彦、飯島一誠
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術集会
  • [学会発表] Exon skipping therapy for COL4A5 gene truncating variant rescued progression of kidney failure in X-linked Alport syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Yamamura, Kandai Nozu, Kazumoto Iijima
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney week 2019
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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