ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(MOG)抗体関連神経疾患の臨床・病態解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04192
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤原 一男 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70280873)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 非典型例 / 抗MOG抗体 / 視神経脊髄炎 / 脱髄疾患 / アストロサイトパチー

研究実績の概要

最近注目されている、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(MOG)抗体陽性神経疾患の臨床・病態・治療を解析した。
1.本疾患259例において、男女比はほぼ1:1で、発症年齢は10歳以下から70台まで広く分布していたが、10歳、35歳、55歳あたりでの発症がやや多かった。臨床型は小児では視神経炎とADEMが多く、一部の症例は多発性硬化症(MS)と診断されていた。一方、成人は視神経炎が最も多く、一部の症例は大脳皮質脳炎だった。脊髄炎は成人に多く半数が3椎体以上の長大病変だった。MOGは成熟したミエリンのマーカーであり、本疾患におけるこのような年齢と臨床型との関係はミエリンの成熟と関連していることが推察された。MOG抗体価が低下すると再発は少なく、高値が継続する例では再発が起こりやすかった(欧州MS学会[ECTRIMS]で発表し、1200演題の中から学会最終日のクリニカルハイライトで注目すべき20題の1つとして紹介された)。
2.我々が初めて報告したMOG抗体陽性“てんかん発作を呈する片側性大脳皮質脳炎”及び“対麻痺を呈する両側前頭葉内側皮質脳炎”はそれぞれ39例、10例を集めた。しばしばこの大脳皮質脳炎で初発し、その後視神経炎やADEMなどで再発していたが、非再発例もあった。また急性期にはステロイドパルス療法が有効だった。
3.急性期の髄液における総合的なサイトカイン解析では、Th17を中心とするサイトカインの発現亢進が特徴的で、そのパターンは視神経脊髄炎に類似していたが、MSとは大きく異なっていた(JNNP in press)。これと一致して、MSの治療薬であるインターフェロンßの投与で再発率の低下はみられなかったが、視神経脊髄炎と同様にステロイド長期内服は再発予防に有効であると思われた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1.本疾患259例の解析は国際的にも最多の症例数であり、その結果は上記のごとく欧州MS学会で発表した際に、注目すべき演題としてクリニカルハイライトで紹介された。
上記の2つのタイプの大脳皮質脳炎は、それぞれｓ39例と10例を集積しておりその特徴を解析し、論文執筆中で間もなく投稿する予定である。
2.急性期の髄液における総合的なサイトカイン解析では、Th17を中心とするサイトカインの発現亢進が特徴的で、MSとは大きく異なっていた。この知見は、最近J Neurol Neurosurg Psychiatry誌にacceptされた。今後本疾患の治療戦略を考えるうえで重要な知見と思われる。
インターフェロンßの投与で再発率の低下はみられなかったことも上記の髄液サイトカインの結果と合わせて重要であり、論文執筆中である。
3.脳生検例における神経病理学的解析も現在進行中である。

今後の研究の推進方策

上記の如く、本研究は現在ほぼ順調に進展しておりこのまま研究を継続していきたい。我々割れのグループではMOG抗体検査は年間3000検体程度行っており、今後さらに本疾患の症例数を増加させることができると思われる。また髄液や脳生検の検体などもさらに積極的に収集していきたい。細胞性免疫や分子免疫病態の解析も加えていく予定である。執筆中の論文は早期に投稿していく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] University College London/University of Oxford/The Walton Center(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University College London/University of Oxford/The Walton Center
• [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)
  • 国名: デンマーク
  • 外国機関名: University of Southern Denmark
• [国際共同研究] Pontifical Catholic University RG do Sul/University of Sao Paulo(ブラジル)
  • 国名: ブラジル
  • 外国機関名: Pontifical Catholic University RG do Sul/University of Sao Paulo
• [国際共同研究] Cleveland Clinic/University of Pennsylvania/Mayo Clinic(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cleveland Clinic/University of Pennsylvania/Mayo Clinic
• [国際共同研究] National Cancer Center/Seoul National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: National Cancer Center/Seoul National University
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 10
• [雑誌論文] Fingolimod-associated PML with mild IRIS in multiple sclerosis: a clinicopathological study (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama S, Misu T, Shishido-Hara Y, Nakamichi K, Saijo M, Takai Y, Takei K, Yamamoto N, Kuroda H, Saito R, Watanabe M, Tominaga T, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M
  • 雑誌名: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 巻: 5 ページ: e415
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis of Multiple Sclerosis: 2017 Revisions of the McDonald Criteria (2018)
  • 著者名/発表者名: Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee, et al T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L,
  • 雑誌名: Lancet Neurol 巻: 17 ページ: 162-173
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A nationwide epidemiological study of neuromyelitis optica in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Fujihara K, Kira J, Kuriyama N, Matsui M, Tamakoshi A, Kusunoki S
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/jnnp-2017-317321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe aquaporin 4-IgG-positive neuromyelitis optica with disseminated herpes zoster in a pregnant woman successfully treated with intravenous immunoglobulins (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y. Norshalena S, Tsuchiya M, Kaneko C, Kubo J, Yamamoto T, Takahashi T, Fujihara K
  • 雑誌名: Mult Scler J Exp Transl Clin 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.1177/2055217318758119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Transient Pulmonary Interstitial Lesions in Aquaporin-4-positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: AsatoY, Kamitani T, Ootsuka K, Kuramochi M, Nakanishi K, Shimada T, Takahashi T, Misu T, Aoki M, FujiharaK, Kawabata Y
  • 雑誌名: ingtern Med 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] CSF cytokine profile in MOG-IgG+neurologic disease is similar to AQP4-IgG+NMOSD but distinct from MS: a cross-sectional study and potential therapeutic implications (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sato DK, Nakashima I, Ogawa R, Akaishi T, Takai Y, Nishiyama S, Takahashi T, Misu T, Kuroda H, MD1), Tanaka S, Nomura K, Yuji Hashimoto Y, Callegaro D, Steinman L, Fujihara K, Aoki M
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MOG-IgG-associated disease: an overview (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Sato DK, Nakashima I, Takahashi T, Kaneko K, Ogawa R, Akaishi T, Matsumoto Y, Takai Y, Nishiyama S, Kuroda H, Misu T, Aoki M.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 9(Suppl.1) ページ: 48-55
  • DOI: org/10.1111/cen3.12434
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOG-IgG-associated optic neuritis, encephalitis, and myelitis (MONEM): lessons learned from neuromyelitis optica spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: dos Passos GR, Oliveira LM, da Costa BK, Apostolos-Pereira SL, Callegaro D, Fujihara K, Sato DK
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: - ページ: -
  • DOI: org/10.3389/fneur.2018.00217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Commentary: Children with myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies-associated disease: relation of phenotypes to central nervous system myelin maturation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Fujihara K
  • 雑誌名: Dev Med Child Neurol 巻: 60 ページ: 339-340
  • DOI: 10.1111/dmcn.13691
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2017 Japanese Guidelines for Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica: achievements and challenges (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 9 ページ: 4-6
  • DOI: org/10.1111/cen3.12450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the Great East Japan Earthquake in 2011 on MS and NMOSD: a study in Sendai, Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Y, Nakashima I, Takai Y, Misu T, Kuroda H, Nishiyama S, Takahashi T, Sato S, Fujimori J, Higuchi J, Itoyama Y, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 88 ページ: 362-364
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-313890
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOG-antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, Kaneko K, Akaishi T, Takai Y, Sato DK, Nishiyama S, Misu T, Kuroda H, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 巻: 4 ページ: e322
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral frontal cortex encephalitis and paraparesis in a patient with anti-MOG antibodies (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori J, Takai Y, Nakashima I, Sato DK, Takahashi T, Kaneko K, Nishiyama S, Watanabe M, Tanji H, Kobayashi M, Misu T, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 88 ページ: 534-536
  • DOI: 10.1136/jnnp-2016-315094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disruption of the leptomeningeal blood barrier in neuromyelitis optica spectrum disorder (2017)
  • 著者名/発表者名: Asgari N, Flanagan EP, Fujihara K, Kim HJ, Skejoe HPB, Wuerfel J, Kuroda H, Kim SH, Maillart E, Marignier R, Pittock SJ, Paul F, Weinshenker BG
  • 雑誌名: Neurol Neuroimmunol Neuroiflamm 巻: 4 ページ: e343
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000343
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole brain and grey matter volume of Japanese patients with multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaishi T, Nakashima I, Mugikura S, Aoki M, Fujihara K
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 306 ページ: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2017.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive Impairment in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A comparison of the Wechsler Adult Intelligence Scale-III and the Wechsler Memory Scale Revised with the Rao Brief Repeatable Neuropsychological Battery (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimori J, Nakashima I, Baba T, Meguro Y, Ogawa R, Fujihara K
  • 雑誌名: eNeurologicalSci 巻: 9 ページ: 3-7
  • DOI: 10.1016/j.ensci.2017.09.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuromyelitis optica spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaishi T, Nakashima I, Sato DK, Takahashi T, Fujihara K
  • 雑誌名: Neuroimaging Clin N Am 巻: 27 ページ: 251-265
  • DOI: 10.1016/j.nic.2016.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of neuromyelitis optica spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Kim SM, Kim SJ, Lee HJ, Kuroda H, Palace J, Fujihara K
  • 雑誌名: Ther Adv Neurol Disord 巻: 10 ページ: 265-289
  • DOI: 10.1177/1756285617709723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 左眼の奥が痛くて、物が見えづらいんです(左眼痛、左視力低下) (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田 宙、藤原一男
  • 雑誌名: 内科「症候から考える画像診断アトラス」 巻: 119 ページ: 578-581
• [学会発表] Overview of clinical signs and symptoms of spinal cord pathology in MS and NMOSD: gait, pain, bladder/bowel, sexual function (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: International Conference on Spinal Cord Involvement and imaging in MS and NMOSD
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Evolution of disgnostic criteria and its impact on disease management. in Session 1: advaincing the diagnosis and management in MS (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: UCB APAC MS Summit 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NMOSD: an update (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 3rd Indian Committee for Treatment and Resarch in Multiple Sclerosis (ICTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MOG-IgG-associated neurologic disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 3rd Indian Committee for Treatment and Resarch in Multiple Sclerosis (ICTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intermediate forms between MS and seronegative NMOSD, How to solve this diagnostic puzzle ? (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 18th Meeting of Brazilian Committee for Treatment and Resarch in Multiple Sclerosis (BCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Is NMO a disease or syndrome with different etiologies ? (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 18th Meeting of Brazilian Committee for Treatment and Resarch in Multiple Sclerosis (BCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Diagnostic criteria of MS: new insights and challenges (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 18th Meeting of Brazilian Committee for Treatment and Resarch in Multiple Sclerosis (BCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathogenesis of NMOSD (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 23rd World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Rheurmatology and NMO overlap (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 23rd World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Update on pathogenesis of NMOSD (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 7th Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting (MSParis 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Symptomatic treatment in MS, NMOSD (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: European Charcot Foundation Symposium in The 10th Pan-Asian Committee for Teratment and Resarch in Multiple Sclerosis (PACTRIMS),
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Update on pathogenesis of NMOSD (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: Istanbul MS Days 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2018年版 私はこう治療している (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原一男
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Pocket Drugs 2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原一男
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井 真、新野正明、岡本智子、越智博文、河内 泉、近藤誉之、清水優子、野村恭一、深澤俊行、藤原一男、真崎勝久、宮本勝一
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 神経救急・集中治療ハンドブック (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋利幸、藤原一男
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院