ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(MOG)抗体関連神経疾患の臨床・病態解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04192
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤原 一男 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70280873)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク / 脱髄疾患 / 自己抗体 / 自己免疫性脳炎

研究実績の概要

昨年に引き続きミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク(MOG)抗体陽性神経疾患の臨床・病態・治療の解析を継続した。
1)日本人のMOG抗体陽性例340例を欧米例と比較した。その結果、年齢、性別、臨床型などの分布は、人種差はなくほぼ同様だった。重症度は欧米例で失明や歩行障害の重症例が本邦例よりも多くみられた。
2)我々が新たに見出したMOG抗体陽性”大脳皮質脳炎”(一側大脳皮質にFLAIR高信号がみられてんかん発作を呈する型、及び両側前頭葉内側皮質病変による対麻痺を呈する型の2型がある。)50例の臨床及び髄液所見を検討した。この大脳皮質脳炎はしばしば初発症状であり、髄液インターロイキン6濃度が著明に上昇しているが、オリゴクローナルバンドは陰性で、ミエリン塩基性タンパク濃度の上昇も見られなかった。
3)MOG抗体陽性の脳生検例の病理学的解析を行った。急性散在性脳脊髄炎(ADEM)様の小静脈周囲の脱髄が本疾患に特徴的で、MOGが他のミエリンタンパクに比べて優位に脱落していた。また免疫細胞の浸潤はCD4有意だった。これらの所見は多発性硬化症やアクアポリン4抗体陽性視神経脊髄炎とも異なり、本疾患の独立性を示唆すると思われた。
4)MOG抗体陽性の初発例の免疫抑制療法を継続するかどうかについては、抗体陰転化の場合は漸減中止していく、一方抗体陽性が持続する場合は1年程度は継続し、その後漸減も検討していくのが妥当と思われた。またリツキシマブ治療は再発予防に一定の効果があるが、Bリンパ球が完全に除去されていても再発する例が見られ、アクアポリン4抗体陽性視神経脊髄炎との藩王性の相違が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

1)MOG抗体陽性例の340例の臨床、病態、治療の解析はほぼ終了した。
2)またMOG抗体陽性大脳皮質脳炎50例の解析もほぼ終了している。MOG抗体陽性例を含めた視神経脊髄炎の疾患概念の進化やMOG抗体測定法に関する国際チームによる推奨をまとめた論文を出版した。
3)MOG抗体陽性脳生検例の神経病理学的研究の論文は現在投稿中である。
4)視神経脊髄絵におけるインターロイキン6受容体及びCD19に対するモノクローナル抗体の治験においてsteering committeeのメンバーとして関与していたが、昨年末に再発予防効果があることがわかり、論文を投稿中である。MOG抗体陽性例に関する解析を行う予定である。リツキシマブ治療に関する研究もまもなく投稿する予定である。

今後の研究の推進方策

上記の如く、本研究は現在ほぼ順調に進展しておりこのまま研究を継続していきたい。
今後さらに本疾患の症例数を増加させて長期的な経過、治療反応性、予後を含めて解析するることができると思われる。また髄液や脳生検の検体などもさらに収集していきたい。T細胞反応やアストロサイトに障害や血液脳関門の透過性亢進に関する分子免疫病態の解析も現在進行中であり継続していく。執筆中の論文は早期に投稿していく予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic, Rochester/Johns Hopkins University/University of Colorado(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Mayo Clinic, Rochester/Johns Hopkins University/University of Colorado
  • 他の機関数: 2
• [国際共同研究] Oxford University/Walton Center, Liverpool(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Oxford University/Walton Center, Liverpool
• [国際共同研究] Charite(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Charite
• [国際共同研究] University of Lyon(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: University of Lyon
• [国際共同研究] Medical University of Vienna(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: Medical University of Vienna
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 3
• [雑誌論文] NMO spectrum and MOG-antibody-related disseminated encephalomyelitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Fujihara K
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 10 ページ: 9-17
  • DOI: 10.1111/cen3.12491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating AQP4-specific auto-antibodies alone can induce neuromyelitis optica spectrum disorder in the rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Hillebrand S, Schanda K, Nigritinou M, Tsymala I, Böhm D, PeschL P, Bauer J, Takai T, Fujihara K, Nakashima I, Misu T, Reindl M, Lassmann H, Bradl M
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 37 ページ: 467-485
  • DOI: 10.1007/s00401-018-1950-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Experience from an intractable multiple sclerosis case with rebound syndrome after fingolimod cessation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroda H, Nishiyama S, Matsumoto Y, Misu T, Fujihara K, Aoki M
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 10 ページ: 59-62
  • DOI: org/10.1111/cen3.12504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcome prediction models in AQP4-IgG positive neuromyelitis optica spectrum disorders: tools for clinical practice and drug trial design (2019)
  • 著者名/発表者名: Palace J, Lin DY, Zeng D, Majed M, Elsone L, Hamid S, Messina S, Misu T, Sagen J, Whittam D, Takai Y, Leite MI, Weinshenker B, Cabre P, Jacob A, Nakashima I, Fujihara K, Pittock SJ
  • 雑誌名: Brain 巻: 142 ページ: 1310-1323
  • DOI: 10.1093/brain/awz054
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromyelitis optica spectrum disorders: still evolving and broadening (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 雑誌名: Curr Opin Neurol 巻: 32 ページ: 385-394
  • DOI: 10.1097/WCO.0000000000000694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Area Postrema Syndrome: Frequency, Criteria and Severity in AQP4-IgG positive NMOSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Shosha E, Dubey D, Palace J, Nakashima I, MD, Jacob A, Fujihara K, Takahashi T, Whittam D, Leite MI, Misu T, Takai Y, Messina S, Elsone L, Majed M, Flanagan E, Gadoth A, Huebert C, Sagen J, Greenberg BM, Levy M, Banerjee A, Weinshenker B, Pittock SJ
  • 雑誌名: Neurology 巻: 91 ページ: e1642-e1651
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000006392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing (2018)
  • 著者名/発表者名: Jarius S, Paul F, Aktas O, Asgari N, Dale RC, de Seze J, Franciotta D, Fujihara K, Jacob A, Kim HJ, Kleiter I, Kümpfel T, Levy M, Palace J, Ruprecht K, Saiz A, Trebst C, Weinshenker BG, Wildemann B
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 15 ページ: 134
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1144-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myein oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antibody-associated disease: practical considerations (2018)
  • 著者名/発表者名: Jurynczyk M, Jacob A, Fujihara K, Palace J
  • 雑誌名: Pract Neurol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/practneurol-2017-001787
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The clinical spectrum and prognosis of MOG-Ab associated disease, Atypical preesntation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosisi (ECTRIMS) 7th Focused Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] World atlas of NMO. NMO state of the union, building on success: the next decade of NMO (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K.
  • 学会等名: 10th Annual International NMO Roundtable Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Was anything left aside in the 2017 McDonald criteria for the diagnosis of MS? (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 19th Annual Congress of Brazilian Committee for Treatment and Research in multiple Sclerosis (BCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Predominantly spinal MS versus seronegative NMOSD: diagnostic issues (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 19th Annual Congress of Brazilian Committee for Treatment and Research in multiple Sclerosis (BCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Differenial diagnosis of demyelinating diseases) NMO Spectrum Disorders: an Update (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara k
  • 学会等名: 3rd Russian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (RUCTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Learning from NMOSD Patients) Toward approved NMOSD therapeutics: clinical perspectives (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: Guthy-Jackson Charitable Foundation NMO Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NMOSD Current concept and clinical management: MOG-antibody disease update and differentiation from MS and AQP4-antibody positive disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 34th Congress of European Committee on Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Approach to the Management of Indeterminate MS/NMOSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 11th Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (PACTIRMS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Demyelinating Disorders, Diagnostic approach in CNS Demyelinating Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 16th Asian Oceanian Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MOG-ab-positive patients should be under the umbrella of AQP4-ab-negative NMOSD: For. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 16th Asian Oceanian Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Long term observation of diseases at the border of MS and of pediatric MS: NMO Spectrum Disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: 26th Annual Meeting of European Charcot Foundation
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Pocket Drugs 2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原一男
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03614-6