| 研究課題/領域番号 |
17H04193
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
岩坪 威 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)
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| 研究分担者 |
山田 薫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
若林 朋子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20530330)
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | amyloid beta peptide / tau / アルツハイマー病 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は脳内のAbetaエコノミー破綻により、Abetaが凝集性を獲得する分子機序、及びその下流でタウが病原性を獲得し、神経変性を引き起こす機序の解明を目的とする。
1. 脳内Abetaエコノミーに関わる分子基盤の検討。前年度APP tgマウス脳TBS可溶画分中に200kDa以上 (peak 1)、50-70kDa (peak 2)、10-20kDa (peak 3)の３種類のAbetaが存在することを明らかにした。そこでpeak 1、2をAPP tgマウス脳に注入し、Abeta蓄積誘引能を検討したところ、peak 1に蓄積誘導脳があることを見出した。免疫除去法でpeak 1からAbetaを除いたところ、Abeta蓄積誘導脳が消失した。またpeak 2には蓄積誘導脳は認められなかった。また、アルツハイマー病患者脳TBS可溶画分を検討したところ、主にpeak 1、3が存在することが確かめられた。さらにAbetaオリゴマー特異ELISAを用いて検討し、peak 1にAbetaオリゴマーが存在していることが分かった。さらに、APP tgマウス脳peak 1中のAbeta量と、海馬Abeta蓄積面積を比較したところ、正の相関性があることが分かり、peak 1中のAbetaはアミロイド斑に結合している可能性が示唆された。
2. Abetaの下流でタウが病原性を獲得する分子基盤の検討。前年度作出したAAV9-tauRDを用いてAPP tgマウス脳に注入したところ、タウのPHF1抗体陽性リン酸化を誘引し、さらに神経細胞死を引き起こすことを明らかにした。また分化させたヒト神経前駆細胞ReN cellにAPP tgマウス脳peak 1を投与したところ、リン酸化タウが神経突起内に出現することを見出し、peak 1画分中のAbeta strainがタウ異常性獲得に重要であることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は脳内Abetaエコノミーとその破綻、及びタウの異常性獲得の分子基盤解明を目指している。
本年度、APP tgマウス脳中の可溶な200 kDa以上の高分子量Abeta oligomerにAbeta蓄積誘引脳があることをin vivoレベルで初めて明らかにし、さらにこのAbeta分子種はヒトアルツハイマー病患者脳にも存在すること、その量がアミロイド斑面積と性の相関性があることを見出した。これら結果は、新たなアルツハイマー病創薬標的を提供するものでもあり、順調に進行していると言える。
また、タウの病原性獲得を引き起こすAbeta分子種を同定するため、新たにAAV9-tauRD誘導実験系を樹立し、APP tgマウス脳において、タウのリン酸化を誘引することに成功した。さらに、peak 1中の Abeta strainがタウ蓄積を誘導することを見出した。これらの結果から、研究は順調に進行していると言える。
これらの結果を総合的に判断し、本研究はおおむね順調に進行していると評価される。
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| 今後の研究の推進方策 |
脳内Abetaエコノミーの分子基盤解明のため、本年度作出したAAV-apoEを利用し、apoEがAbetaの凝集、蓄積に与える影響を解明する。また、peak 1 Abeta分子種がどのような機序でAbeta蓄積を誘引するか、生化学的解析を行い、またヒトアルツハイマー病脳由来のpeak 1 Abeta strainのAbeta蓄積誘引脳についても検討を行う。さらに、peak 1 Abeta strainの脳内からの除去がアルツハイマー病治療に寄与するか検討するため、peak 1を注入したAPP tgマウスに対し、Abeta抗体ワクチン療法を行い検討する。
一方、タウの異常性獲得に寄与するAbeta分子種を同定するため、ReN cellを用いた実験系、及びAAV9-tauRDを用いたin vivo実験系を併用して詳細に解析し、その機序を明らかにする。
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