アルツハイマー病Aβの脳内エコノミー破綻によるタウ依存的神経障害の分子基盤解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04193
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩坪 威 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)
• 研究分担者: 山田 薫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152) ; 若林 朋子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (20530330) ; 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / amyloid beta peptide / タウ

研究実績の概要

本研究は脳内のAbetaエコノミー破綻により、Abetaが凝集性を獲得する分子機序、及びその下流でタウが病原性を獲得して神経変性を引き起こす機序の解明を目的とし、以下の2点について研究を行った。
1. 脳内Abetaエコノミーに関わる分子基盤の検討。前年度までに同定していたAPP tgマウス脳TBS可溶画分中に存在する、Abeta蓄積を誘発する200-300 kDaのAbeta分子種 (peak 1 Abeta)によるAbeta蓄積誘発能を検討した。peak 1 AbetaをAPP tgマウス脳海馬に注入した2ヶ月後からAbeta蓄積が免疫組織化学的に確認され、生化学的にSDS不溶なAbeta量も上昇し、注入6ヶ月まで経時的に増大した。海馬中のpeak 1 Abeta量に有意な上昇は認められなかったことから、peak 1 Abetaはプリオンのように自己複製して増大するのではなく、脳内の可溶性Abetaを不溶性に転換しつつ蓄積を増大させるものと考えた。ヒトapoE3ノックインマウスにpeak 1 Abetaを含むTBS可溶画分を注入すると、野生型マウスへの注入時に比べ蓄積が乏しかったことから、ヒトapoE3はpeak 1 Abetaの蓄積誘発能を減弱させることが示唆された。AD患者脳由来peak 1 Abetaの蓄積誘発能を検討すると、その程度には症例による顕著な差異が認められた。
2. Abetaの下流でタウが病原性を獲得する分子基盤の検討。前年度に続きAAV9を用いた導入実験を行い、PHFのコア部分に相当するタウ反復ドメインタンパク質の脳内発現を可能とした。タウの凝集性獲得を測定するため、split-luciferase complementation assayを利用し、タウ重合が生じると発光を呈するHEK293細胞を構築し、タウseedの添加による発光を達成した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital
• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion shifts the equilibrium of amyloid beta oligomers to aggregation-prone species with higher molecular weight (2019)
  • 著者名/発表者名: Bannai T, Mano T, Chen X, Ohtomo G, Ohtomo R, Tsuchida T, Koshi-Mano K, Hashimoto T, Okazawa H, Iwatsubo T, Tsuji S, Toda T, Iwata A
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 2827
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39494-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential effects of diet- and genetically-induced brain insulin resistance on amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Yamaguchi K, Matsui K, Sano T, Kubota T, Hashimoto T, Mano A, Yamada K, Matsuo Y, Kubota N, Kadowaki T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 14 ページ: 15
  • DOI: 10.1186/s13024-019-0315-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the unique in vitro effects of unsaturated fatty acids on the formation of amyloid beta fibrils (2019)
  • 著者名/発表者名: Eto M, Hashimoto T, Shimizu T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 14 ページ: e0219465
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0219465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seeding activity-based detection uncovers the different release mechanisms of seed-competent tau versus inert tau via lysosomal exocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yamada K, Satake K, Nishida I, Heuberger M, Kuwahara T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 13 ページ: 1258
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.01258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of collagen XXV and its putative receptors PTPσ/δ in intramuscular motor innervation and congenital cranial dysinnervation disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Munezane H, Oizumi H, Wakabayashi T, Nishio S, Hirasawa T, Sato T, Harada A, Yoshida T, Eguchi T, Yamanashi Y, Hashimoto T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 ページ: 4362-4376
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けて：研究の現況と社会・学術連携 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩坪威
  • 学会等名: 日本学術会議 学術フォーラム「認知症―予防と共生に向けて学術の取り組み」
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の超早期治療と予防 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩坪威
  • 学会等名: 第30回日本医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病基礎研究の進歩 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩坪威
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Soluble high-molecular weight oligomers of amyloid-beta peptide derived from the brains of APP transgenic mice induce cerebral amyloid-beta deposits (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Kashiwagi-Hakozaki Mayu, Tomoya Tajiri, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2019
  • 国際学会
• [備考] リソソームストレス依存的にタウの細胞間伝播が亢進することを見出しました
  • URL: http://www.neuropathology.m.u-tokyo.ac.jp/news.html#TanakaFront2019