運動ニューロン疾患における神経コミュニケーション異常の分子病態解明と治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04195
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566)
• 研究分担者: 橋詰 淳 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00637689) ; 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 運動ニューロン疾患 / エクソサイト-シス / インスリン / カルシウムチャンネル / Src

研究実績の概要

（１）運動ニューロン変性における細胞間コミュニケーション異常の分子機構解明
前年度までの検討において、膵臓ベータ細胞においてTDP-43がCaチャンネル（Cacna1c）の発現調整を介してインスリンのexocytosisを制御していることが明らかとなったため、本年度はTDP-43 FloxマウスとRIP-Cre Tgマウスを交配して得た膵ベータ細胞特異的TDP-43ノックアウトマウスの解析を行った。その結果、膵臓ベータ細胞におけるTDP-43の喪失により糖負荷時のインスリン分泌が低下するとともに耐糖能が悪化することが明らかとなった。また、膵臓ベータ細胞においてCacna1cのmRNAレベルが低下することも示された。以上から、てTDP-43がCaチャンネルの発現調整を介してインスリンのexocytosisを制御していることがvivoでも証明された。以上の成果をJ Clin Invest誌に発表した。
（２）神経活動による運動ニューロン・骨格筋システム変性の時空間的病態変化の解析
球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスの脊髄・骨格筋サンプルを用いた網羅的リン作家シグナル解析を行い、発症前から運動ニューロンと骨格筋においてSrcのリン酸化が亢進していることを明らかにした。Src阻害薬であるA419259 trihydrochlorideをマウスに投与したところ、運動機能の改善が見られ、病理学的にも運動ニューロンや骨格筋の萎縮が抑制された。次にSBMAの病態においてSrcが活性化する機序を明らかにするために、SBMA細胞モデル（AR-97Q）を用いてARとSrcの結合を阻害したところSrcのリン酸化が低下したため、Srcの活性化にはARとSrcの相互作用が重要であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Unveiling synapse pathology in spinal bulbar muscular atrophy by genome-wide transcriptome analysis of purified motor neurons derived from disease specific iPSCs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Onodera K, Shimojo D, Ishihara Y, Yano M, Miya F, Banno H, Kuzumaki N, Ito T, Okada R, de Araujo Herculano B, Ohyama M, Yoshida M, Tsunoda T, Katsuno M, Doyu M, Sobue G, Okano H, Okada Y.
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 19 ページ: 18
  • DOI: 10.1186/s13041-020-0561-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Sahashi K, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Tsutsumi Y, Noda S, Murakami A, Onodera K, Okada Y, Nakatochi M, Tsukagoshi Okabe Y, Shimizu S, Mizuno M, Adachi H, Okano H, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 19 ページ: 4262
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12282-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Iida M, Kishimoto Y, Moriyoshi H, Hirakawa A, Katsuno M.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: 266 ページ: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki K, Araki A, Honda D, Izumoto T, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Iguchi Y, Hara A, Ikumi K, Kawai K, Ishigaki S, Nakamichi Y, Tsunekawa S, Seino Y, Yamamoto A, Takayama Y, Hidaka S, Tominaga M, Ohara-Imaizumi M, Suzuki A, Ishiguro H, Enomoto A, Yoshida M, Arima H, Muramatsu SI, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 130 ページ: 3578-3593
  • DOI: 10.1172/JCI124481.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TDP-43 facilitates exocytosis: unexpected link between ALS and diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: Australia-Japan Joint Neurodegenerative Disease Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演