研究課題
初年度に引き続き、提携する製薬企業がin vivoレベルでの薬物動態などのデータを把握している低分子化合物のスクリーニングを継続した。初年度に施行したヒトペリサイト不死化細胞株を用いたスクリーニングに加えて、研究代表者の教室で樹立した3種類のヒト血液脳関門（BBB）構成不死化細胞株（内皮細胞、ペリサイト、アストロサイト）からなるBBBマルチ培養モデルを用いたスクリーニングを実施した。今回、脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、BBBの調節因子である神経栄養因子の産生能が亢進する2種類の化合物の同定に成功した(特許申請に影響があるため具体的な化合物名、神経栄養因子の記載は公表しない)。これらの化合物は、アストロサイト単培養群で有意に神経栄養因子の産生能を亢進させるが血管内皮細胞やペリサイト単培養群では神経栄養因子の産生能を亢進させないことが明らかとなっている。従って、候補化合物がBBBを通過しアストロサイトに直接作用することで神経栄養因子の産生分泌を亢進する可能性が高いと考えられた。今回同定した2種類の脂溶性化合物は、中枢神経内での神経栄養因子の産生を促すことによって中枢神経実質の内部環境を神経再生の方向に改変する神経変性疾患治療薬のリード化合物としての可能性があるだけでなく、BBB調節のための栄養因子の分泌を人為的に制御できる可能性があり、高分子治療薬を中枢神経内に流入させる際の補助治療薬となりうると結論付けた。
1: 当初の計画以上に進展している
今回、脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、BBBの調節因子である神経栄養因子の産生能が亢進する2種類の化合物の同定に成功した。また、今回同定した化合物の一つは、ヒト脳由来血管内皮細胞を用いたin vitro BBB modelで経内皮電気抵抗値による評価でBBBの強度を高める作用があることを確認しており、他施設研究ではBBBを介した細胞浸潤抑制を作用機序とする多発性硬化症治療薬としての応用も期待されている。将来的にはこの化合物は中枢神経内での産生亢進による神経再生促進効果とBBB強化による発症初期の炎症細胞浸潤抑制効果を併せ持つ、過去にない新規神経変性疾患治療薬となる可能性があり、動物実験を用いた更なる効果検証が必要だと考えられる。
今後はBBBマルチ培養モデルに今回同定した化合物を投与し、継時的電気抵抗値を測定することで、これらの化合物がBBBのバリア機能に与える作用時間を検証する。さらに、同定した化合物の分子量選択的透過性の検証を行う予定としている。これらの研究によって、同定した化合物の中から、既存の神経栄養因子や治療薬の分子量に合わせた選択的透過性を持つ長時間または短時間作用型BBB調整化合物を選定し、中枢神経治療薬移行補助薬の候補化合物を同定する。
すべて 2018
すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件)
Brain and Behavior
巻: 8 ページ: e00924
10.1002/brb3.924
Fluids Barriers CNS
巻: 15 ページ: 23
doi: 10.1186/s12987-018-0108-3.
