酸化・還元バランスの破綻による糖尿病病態形成機構の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04199
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 2型糖尿病 / ヘパトカイン / 酸化還元ストレス / 活性酸素種 / 熱産生 / 褐色脂肪組織 / 骨粗鬆症

研究実績の概要

褐色脂肪組織において、今回、ヒトの血清中のセレノプロテインP（SeP；SELENOP）のレベルが、褐色脂肪組織（BAT）の活性と負の相関があることを示した。また、Selenopノックアウト（KO）マウスでは、寒冷暴露時に直腸温が上昇し、UCP1がスルフェニル化することが判明した。褐色脂肪細胞へのSePタンパク質の投与は、Gpx4の増加を介して、ノルアドレナリン（NA）によるミトコンドリアの活性酸素種（ROS）を抑制し、熱発生を阻害した。高脂肪・高ショ糖食は血清SeP濃度を上昇させ、BAT特異的Selenop KOマウスのNAによる熱発生を抑制した。これらのことから、SePはBATにおける熱発生を抑制し、還元的ストレスを誘発する内因性因子であることが分かった。
骨組織においても、今回住民コホートのデータから、血中SeP濃度の高いヒトでは、低骨密度であることが判明した。Selenop KOマウスでは、野生型マウスと比較して、高脂肪高ショ糖食を与えた際に起こる骨量及び骨強度の減少が軽減され、骨折モデルにおける治癒も改善していた。加えて、骨形態計測結果からSelenop KOマウスでは骨芽細胞の活性化および、成熟骨芽細胞数の増加が観察された。単離した初代培養の骨芽細胞を用いてシグナル伝達経路を調べた結果、SePタンパク質を添加した骨芽細胞ではIGF1シグナルが抑制され、骨芽細胞分化および、石灰化も抑制されていた。骨芽細胞にIGF1を添加した際に発生するROSは、SePタンパク質添加によって抑制されていたことから、骨組織においてもSePは還元的ストレスを誘発する内因性因子であり、肥満や糖尿病とこれらの合併症の治療ターゲットとなる可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo Swe Mar、Oo Hein Ko、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Takeshita Yumie、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Nakamura Hiroyuki、Saito Yoshiro、Matsushita Mami、Okamatsu-Ogura Yuko、Saito Masayuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 ページ: 110566～110566
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of selenoprotein P expression in the function of pancreatic β cells: Prevention of ferroptosis-like cell death and stress-induced nascent granule degradation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi Nanako、Nakao Shohei、Mita Yuichiro、Arisawa Kotoko、Hoshi Takayuki、Toyama Takashi、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 183 ページ: 89～103
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lauric acid impairs insulin-induced Akt phosphorylation by upregulating SELENOP expression via HNF4α induction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Tsugane Hirohiko、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Yao Xingyu、Abuduwaili Halimulati、Tanida Ryota、Taniguchi Yasumasa、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Kaneko Shuichi、Matsugo Seiichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00163.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of ENPP1 Haploinsufficiency in Patients With Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis and Early‐Onset Osteoporosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hajime、Ansh Anenya J、Lester Ethan R、Kinoshita Yuka、Hidaka Naoko、Hoshino Yoshitomo、Koga Minae、Taniguchi Yuki、Uchida Taisuke、Yamaguchi Hideki、Niida Yo、Nakazato Masamitsu、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Takamura Toshinari、Saito Taku、Braddock Demetrios T、Ito Nobuaki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/jbmr.4550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forkhead box protein O1 (FoxO1) knockdown accelerates the eicosapentaenoic acid (EPA)-mediated downregulation independently of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) in H4IIEC3 hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Tajima-Shirasaki Natsumi、Ishii Kiyo-aki、Shirasaki Takayoshi、Takayama Hiroaki、Abuduwaili Halimulati、Abuduyimiti Tuerdiguli、Oo Hein Ko、Yao Xingyu、Li Qifang、Galicia-Medina Cynthia M.、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GHS-R1a deficiency mitigates lipopolysaccharide-induced lung injury in mice via the downregulation of macrophage activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanida Ryota、Tsubouchi Hironobu、Yanagi Shigehisa、Saito Yusuke、Toshinai Koji、Miyazaki Taiga、Takamura Toshinari、Nakazato Masamitsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 589 ページ: 260～266
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist relay and glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist first regimens in individuals with type2 diabetes: A randomized, open‐label trial study (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Takamura Toshinari、et al.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/jdi.13749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of eicosapentaenoic acid on serum levels of selenoprotein P and organ‐specific insulin sensitivity in humans with dyslipidemia and type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Teramura Chisato、Kamoshita Kyoko、Takayama Hiroaki、Nakagawa Hiromi、Enyama Yasufumi、Ishii Kiyo‐Aki、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Osada Sachie、Tanaka Yoshiaki、Tokuyama Kumpei、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 532～542
  • DOI: 10.1111/jdi.13699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct effects of carbohydrate ingestion timing on glucose fluctuation and energy metabolism in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study (2021)
  • 著者名/発表者名: Enyama Yasufumi、Takeshita Yumie、Tanaka Takeo、Sako Saori、Kanamori Takehiro、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 1225～1236
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0623
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mosaic mutation of phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome in X-linked hypophosphatemic rickets with mild bone phenotypes (2021)
  • 著者名/発表者名: Asano Shoko、Sako Saori、Funasaki Yuka、Takeshita Yumie、Niida Yo、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 1135～1141
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eight-year longitudinal study of whole blood gene expression profiles in individuals undergoing long-term medical follow-up (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yoshio、Nasti Alessandro、Takeshita Yumie、Okumura Miki、Kitajima Shinji、Honda Masao、Wada Takashi、Nakamura Seiji、Takamura Toshinari、Tamura Takuro、Matsubara Kenichi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 16564
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96078-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in nonalcoholic fatty liver disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kazunori、Sakai Yoshio、Terashima Takeshi、Shimode Tetsuhiro、Seki Akihiro、Orita Noriaki、Takeshita Yumie、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Takamura Masayuki、Mizukoshi Eishiro、Takamura Toshinari、Honda Masao、Wada Takashi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 ページ: e26835～e26835
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000026835
  • 査読あり
• [学会発表] 連続肝生検研究からみたNAFLD病理進展におよぼす糖尿病の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 迫 佐央理, 竹下 有美枝, 安藤 仁, 金子 周一, 篁 俊成
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] セレノタンパク質Pを介した還元ストレスは褐色脂肪における寒冷誘発性のUCP1活性化と熱産生を障害する (2021)
  • 著者名/発表者名: Oo Hein Ko, 高山 浩昭, Oo Swe Mar, 石井 清朗, 篁 俊成
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術集会
• [図書] 内科学 第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成（矢﨑 義雄、小室 一成 編）
  • 総ページ数: 2572
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4-254-32280-4
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://www.facebook.com/TakamuraLab/