研究課題
我々はこれまで、膵β細胞機能維持におけるオートファジーの重要性を検討する目的で RIPCre;Atg7fl/flマウスを作製し、解析を進めてきた。本マウスは膵β細胞不全のphenotypeを示す。ただし、他の糖尿病モデルに比して血糖値異常が軽度であることに疑問を感じた。その一因として、胎生期からオートファジー不全を呈するRIPCre;Atg7fl/flマウスでは、発生過程で多様な代償機構が認められる可能性が考えらた。そこで、後天的オートファジー不全モデルとしてMIP-CreER; Atg7fl/fl マウスを作成し、十分膵発生が終了した段階でタモキシフェンを投与することにより、後天的オートファジー不全を誘導するモデルを作成した。しかし、このマウスのphenotypeはRIPCre;Atg7fl/flマウスと大きくは変わらなかった。そこで、膵β細胞においてはオートファジー不全発症とともに、細胞恒常性維持におけるオートファジー機構に対する代償機構が作用すると考え、本現象に関与する原因遺伝子の同定を試みた。具体的には本マウスにタモキシフェン投与し、2週間後に膵島を単離しtranscriptome 解析を施行、オートファジー不全によって強力に発現が誘導される因子の同定を試みた。その結果、その候補因子としてAFIG1を同定した。我々はタモキシフェン投与後6週後、本マウスの膵島不全が悪化することを確認しているが、AFIG1の遺伝子発現をタモキシフェン投与６週後に調べると2週後に比しさらなる遺伝子発現の増加が認められた。さらに、タモキシフェン投与6週後の膵β細胞において免疫染色法で本タンパクの発現が確認された。したがって、本因子はオートファジー不全により膵β細胞に発現誘導される因子であることが確認された。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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Journal of the Endocrine Society
巻: 3 ページ: 1979-92
10.1210/js.2019-00075
