患者由来乳がん細胞・移植腫瘍におけるエストロゲン作用ネットワークの解明と臨床応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04205
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 堀江 公仁子 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90261982)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 乳がん / エストロゲン

研究実績の概要

実臨床に近い乳がんモデルとして、近年の培養技術の向上により可能になってきた患者由来乳がん組織からの３次元培養系を確立し、患者由来がん細胞を免疫不全マウスに移植した移植腫瘍モデルの作製に成功した。これにより、患者個々の病態を反映した継代可能な乳がん培養・移植モデルを用いて、エストロゲン作用ネットワークに関わる因子の発現解析、転写制御メカニズムの解析が可能になった。乳がん培養・移植系モデルに基づき、乳がんのエストロゲン作用とホルモン治療抵抗性の進行に関わり、乳がんの病態増悪をもたらす因子として、複数のRNA結合タンパク質と長鎖非コードRNAを同定し、これらの因子とさらに下流シグナル因子の発現調節による乳がん診断・治療・予防法への臨床応用の可能性が示された。同定したこれらRNA結合タンパク質と長鎖非コードRNAについては、エストロゲン受容体陽性乳がんを中心に、臨床病理組織における発現性と乳がん患者予後と統計学的に有意に相関を示し、臨床的意義が認められた。特に長鎖非コードRNAについては、エストロゲン受容体のメッセージRNAの安定性を上昇させることにより、エストロゲン受容体タンパク質の発現を増加させ、エストロゲン作用を増強させることにより、下流の増殖関連因子の発現を上昇させて乳がん病態を悪化させるメカニズムが明らかになった。さらに患者由来がん培養・移植モデルの作製は他のホルモン依存性がん等にも応用し、乳がんのエストロゲン作用ネットワークにおいて重要な機能を担っている因子、特にRNA結合タンパク質と長鎖非コードRNA、およびそれらの標的因子について、他のがん種における作用メカニズムおよび臨床的意義についての解析を進め、研究を展開させている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

研究代表者は国立がん研究センター、金沢大学、東京都健康長寿医療センター等の共同研究者と2017年に「がん三次元培養研究会」を立ち上げ、患者由来がん培養・移植モデルの技術開発とその臨床応用に関する研究会を年1回連続して3回開催し、多くの研究者・関係者と活発な情報交換を行うことができた。第3回がん三次元培養研究会の開催内容について実験医学2020年6月号に報告した。

研究成果

• [雑誌論文] HIF1 alpha inhibitor 2-methoxyestradiol decreases NRN1 expression and represses in vivo and in vitro growth of patient-derived testicular germ cell tumor spheroids (2020)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi, Kitayama Sachi, Ikeda Kazuhiro, Horie-Inoue Kuniko, Suzuki Takashi, Okamoto Koji, Ichikawa Tomohiko, Yano Akinobu, Kawakami Satoru, Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: in press ページ: ePub
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proliferation‐associated long noncoding RNA, TMPO‐AS1, is a potential therapeutic target for triple‐negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Kodama Yukinobu、Naito Mitsuru、Gotoh Noriko、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Sasaki Hitoshi、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press ページ: ePub
  • DOI: 10.1111/cas.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Noncoding RNAs Involved in the Endocrine Therapy Resistance of Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeiwa Toshihiko、Ikeda Kazuhiro、Mitobe Yuichi、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1424～1424
  • DOI: 10.3390/cancers12061424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PSF promotes ER-positive breast cancer progression via posttranscriptional regulation of ESR1 and SCFD2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Iino Kaori、Takayama Ken-ichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Aogi Kenjiro、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 ページ: 2230-2242
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Splicing Factors in Hormone-Related Cancer Progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeiwa Toshihiko、Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 1551～1551
  • DOI: 10.3390/ijms21051551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-191 regulates endometrial cancer cell growth via TET1-mediated epigenetic modulation of APC (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang Chiujung、Ota-Kurogi Natsuki、Ikeda Kazuhiro、Okumura Toshiyuki、Horie-Inoue Kuniko、Takeda Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: in press ページ: ePub
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functions of estrogen and estrogen receptor signaling on skeletal muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 191 ページ: 105375～105375
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105375
• [雑誌論文] ALDH1A1 in patient‐derived bladder cancer spheroids activates retinoic acid signaling leading to TUBB3 overexpression and tumor progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Suzuki Takashi、Okamoto Koji、Ichikawa Tomohiko、Yano Akihiro、Kawakami Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 146 ページ: 1099～1113
  • DOI: 10.1002/ijc.32505
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA‐binding protein NONO promotes breast cancer proliferation by post‐transcriptional regulation of SKP2 and E2F8 (2019)
  • 著者名/発表者名: Iino Kaori、Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Takayama Ken‐ichi、Suzuki Takashi、Kawabata Hidetaka、Suzuki Yutaka、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 148～159
  • DOI: 10.1111/cas.14240
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ESR1-Stabilizing Long Noncoding RNA TMPO-AS1 Promotes Hormone-Refractory Breast Cancer Progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Takagi Kiyoshi、Kawabata Hidetaka、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 39 ページ: e00261-19
  • DOI: 10.1128/MCB.00261-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial supercomplex assembly promotes breast and endometrial tumorigenesis by metabolic alterations and enhanced hypoxia tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Suzuki Takashi、Hobo Rutsuko、Nakasato Norie、Takeda Satoru、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4108
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12124-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hormonal Regulation of Patient-Derived Endometrial Cancer Stem-like Cells Generated by Three-Dimensional Culture (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba Sachiko、Ikeda Kazuhiro、Suzuki Takashi、Shintani Daisuke、Okamoto Koji、Horie-Inoue Kuniko、Hasegawa Kosei、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 ページ: 1895～1906
  • DOI: 10.1210/en.2019-00362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of Prostate Cancer Models for Preclinical Study: Advantages and Limitations of Cell Lines, Patient-Derived Xenografts, and Three-Dimensional Culture of Patient-Derived Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Namekawa Takeshi、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 74～74
  • DOI: 10.3390/cells8010074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systematic Identification of Characteristic Genes of Ovarian Clear Cell Carcinoma Compared with High-Grade Serous Carcinoma Based on RNA-Sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa Saya、Ikeda Kazuhiro、Horie-Inoue Kuniko、Sato Sho、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Hasegawa Kosei、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 4330～4330
  • DOI: 10.3390/ijms20184330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行期乳がんの病態に寄与する新タイプのエストロゲン受容体シグナルモジュレーター (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子, 水戸部悠一, 鈴木貴, 池田和博, 井上聡
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん悪性化に関わるRNA結合タンパク質による転写後調節ダイナミクスの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和博, 水戸部悠一, 飯野薫, 鈴木貴, 高山賢一, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第27回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] 乳がん患者検体由来三次元培養細胞とがん間質細胞の共培養系を用いたがん幹細胞ニッチシグナルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子, 村山貴彦, 矢野正雄, 多田敬一郎, 池田和博, 岡本康司, 堀江公仁子, 井上聡, 東條有伸
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] NONOは増殖関連遺伝子のRNAプロセシングを調節し乳がん増悪化をもたらす (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯野薫, 水戸部悠一, 池田和博, 鈴木貴, 高山賢一, 川端英孝, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖超複合体形成は代謝制御を介してがん増殖能・低酸素抵抗性を促進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和博, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Integrative study of genomic information and sequencing data defines functional estrogen-inducible enhancer RNAs in breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子, 池田和博, 井上 聡
  • 学会等名: 日本バイオインフォマティクス学会
• [学会発表] 乳がんにおける新規タモキシフェン耐性予測因子TRIM47のNF-κBシグナル活性化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 東浩太郎, 池田和博, 鈴木貴, 堀江公仁子, 井上聡
  • 学会等名: 第20回ホルモンと癌研究会
• [備考] がん三次元培養研究会
  • URL: http://square.umin.ac.jp/cancer3dculture/
• [備考] 埼玉医科大学医学部ゲノム応用医学
  • URL: http://square.umin.ac.jp/smu-rcgm/
• [産業財産権] DOUBLE-STRANDED NUCLEIC ACID MOLECULE, DNA, VECTOR, CANCER CELL GROWTH INHIBITOR, CANCER CELL MIGRATION INHIBITOR, AND DRUG (2020)
  • 発明者名: 井上聡、池田和博、井上（堀江）公仁子
  • 権利者名: 井上聡、池田和博、井上（堀江）公仁子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 16/732,725
  • 外国