創薬に向けた、CALR変異とfibrocyteに着目する骨髄増殖性腫瘍研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17H04210
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究分担者: 久冨木 庸子 宮崎大学, 医学部, 講師 (00284836) ; 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028) ; 日高 智徳 宮崎大学, 医学部, 講師 (40381115)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 骨髄線維症 / fibrocyte / シグナル伝達

研究実績の概要

Ⅰ. MPLとの会合、およびSTAT活性化に必須な変異CALRの領域同定と、それを標的とする治療法開発：A. 血球特異的CALRノックアウトマウスを用いて野生型CALRの造血における機能を解析し論文を発表した(Blood in press)。B. 変異CALRとMPL結合に必須な領域、および変異CALRによるSTATの恒常的活性化に必須な領域をそれぞれ同定した。結合能とSTAT活性化能、及び細胞内の局在に相関があるのかどうかについて解析を行った(論文準備中)。
Ⅱ. 骨髄線維症発症、骨髄線維化進展に要する分子イベントの同定：骨髄線維症において変異がみられるエピジェネティクス調整分子であるEZH2、TET2とCALRの二重変異マウスの作成に成功し、表現型解析を施行した(解析継続中)。
Ⅲ. Fibrocyteが骨髄線維化に及ぼす影響の同定と、線維化を改善するMEK阻害剤の機序解明：A. Fibrocyteをフローサイトメトリー、免疫染色で検出する系を確立した。CD11bのプロモーター下にdiphtheria toxinreceptor(DTR)を発現するCD11b-DTRマウスにDTを投与し単球を除去する実験系を確立し、JAK2変異マウスにおける単球除去の影響を解析し成果を論文にまとめた(Leukemia 2020)。B.骨髄線維症を発症するJAK2変異マウス、線維化を生じずETを発症するCALR変異マウスのfibrocyte数について比較実験を行った(解析継続中)。 C. MEK阻害剤が単球からfibrocyteへの分化に及ぼす影響をin vitro,in vivo両面で解析した(論文準備中)。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neoplastic fibrocytes play an essential role in bone marrow fibrosis in Jak2V617F-induced primary myelofibrosis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozono Yoshinori、Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Tahira Yuki、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Iwakiri Hisayoshi、Sueta Mitsue、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Yamamoto Shojiro、Hasuike Satoru、Sawaguchi Akira、Nagata Kenji、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0880-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Ozono Yoshinori、Tahira Yuki、Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Ono Masaya、Ikeda Kazuhiko、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sashida Goro、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1182/blood.2019003358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JAK2-negative acute monocytic leukemia with TET2 mutation in essential thrombocythemia with JAK2 mutation with literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Toshie、Kawauchi Kiyotaka、Ono Takuya、Marshall Shoko、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Mori Naoki、Sakura Hiroshi
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 13 ページ: 100194～100194
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2019.100194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential thrombocytosis attributed to JAK2-T875N germline mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu Makoto、Hachiman Miho、Uchida Yuichiro、Arima Naosuke、Arai Akihiko、Kamada Yuhei、Shide Kotaro、Ito Masafumi、Shimoda Kazuya、Ishitsuka Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 110 ページ: 584～590
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02725-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍におけるJAK阻害薬の使用基準 (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 870～876
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍の病期進展メカニズム (特集 造血器腫瘍の進展・難治化のメカニズム) (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣 光太郎、下田 和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 79 ページ: 697～701
• [学会発表] Insufficiency of non-canonical PRC1 complex accelerates the progression of myelofibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Shinoda, Yaeko Nakajima, Motohiko Oshima, Hironori Harada, Haruhiko Koseki, Kazuya Shimoda, Goro Sashida, Atsushi Iwama:
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Effects of calreticulin deficiency on hematopoietic system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yoshinori Ozono, Masaya Ono, Takako Yokomizo, Sho Kubota, Yuki Tahira, Keiichi Akizuki, Masaaki Sekine, Yoko Kubuki, Tomonori Hidaka, Goro Sashida, Masahito Ikawa, Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Transformation to acute leukemia in myeloproliferative neoplasms with IDH mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Shide K, Kamiunten A, Kubuki Y, Takeuchi M, Matsue K, Kawano N, Yamashita K, Imataki O, Kadowaki N, Fukushima K, Karasuno T, Shimomura T, Suzushima H, Yonezawa A, Otsuka E, Saburi Y, Hidaka T, Kameda T, Akizuki K, Sekine M, Tahira Y, Shimoda K
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Depletion of Neoplastic CD11b zposutive Cells in Jak2V617F Mutant Mice Reduced Fibrocytes in Bone Marrow and Improved Myelofibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Ozono:Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Yuki Tahira, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Hisayoshi Iwakiri, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Satoru Hasuike, Fumiyo Toyoshima, Akira Sawaguchi, Kenji Nagata, and Kazuya Shimoda:
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of Calreticulin in Normal Hematopoiesis and Neoplastic Hematopoiesis of myeloproliferative Neoplasms (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide:
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [図書] 内科学書 改訂第9版 骨髄線維症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 659
  • 出版者: 株式会社 中山書
  • ISBN: 978-4-521-74749-1
• [図書] 内科学書 改訂第9版 骨髄増殖性腫瘍 (2019)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 659
  • 出版者: 株式会社 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74749-1
• [図書] 血液専門医テキスト（改訂第3版）本態性血小板血症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、下田和哉
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-24882-7
• [図書] 血液専門医テキスト（改訂第3版）その他の骨髄増殖性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、下田和哉
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-24882-7